Ю.А. Карпов

Юрий Александрович Карпов – докт. мед. наук, про фессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова” Минздрава России, Москва. Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru

Пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП) и факторами риска инсульта нуждаются в лечении оральными антикоагулянтами для профилактики инсульта, причем при неклапанной ФП предпочтение следует отдавать прямым оральным антикоагулянтам (ПОАК). Структурированная клиническая оценка индивидуального риска тромбоэмболии с использованием шкалы CHA2 DS2-VASc должна быть проведена в качестве первого шага для снижения риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП. Одновременно проводится оценка риска кровотечений по шкале HAS-BLED, что помогает идентифицировать немодифицируемые и устранять модифицируемые факторы риска кровотечений у пациентов с ФП. Повышенный риск кровотечения не должен автоматически приводить к отмене приема ПОАК у пациентов с ФП и риском инсульта. Вместо этого следует обратить внимание на поддающиеся изменению факторы риска кровотечений, а пациентам с высоким риском запланировать более частые осмотры при последующем наблюдении. Появление в нашей стране первого дженерика дабигатрана улучшает фармакоэкономический профиль при лечении многочисленной группы пациентов с ФП, что делает более доступным длительное применение этого эффективного, достаточно безопасного и удобного ПОАК для снижения риска развития инсульта, системных тромбоэмболий и, са мое главное, смерти от сердечно-сосудистых причин.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, профилактика инсульта, прямые оральные антикоагулянты, дабигатран.

Фибрилляция предсердий (ФП) представляет собой большую проблему для пациентов, врачей и в целом для системы здравоохранения во всем мире. На решение этой проблемы затрачиваются значительные ресурсы и направ лены большие исследовательские усилия [1]. У взрослых ФП не только является наиболее распространенным устой чивым нарушением ритма сердца, но и связана со значительной заболеваемостью, госпитализациями и смертностью (рис. 1) [2–4].

По разным оценкам, распространенность ФП у взрос лых составляет от 2 до 4%, однако ожидается дальнейшее ее возрастание в 2,3 раза за счет увеличения продолжи тельности жизни в общей популяции и интенсификации выявления ранее недиагностированных случаев ФП [2–8]. Возраст, хотя и является важным фактором риска развития ФП, во многом ассоциируется с более высокой частотой заболеваний, включая артериальную гипертонию (АГ), сахарный диабет (СД), ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН), хроническую болезнь почек (ХБП), ожирение и синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС), которые также служат важными модифицируемыми фактора риска, часто приводящими к возникновению ФП и ее прогрессированию (рис. 2) [9–11].

Причины развития ФП
Самыми частыми предрасполагающими к ФП клиническими факторами являются АГ, сердечная недостаточность (СН) и ИБС. С эпидемиологической точки зрения АГ – один из наиболее важных факторов риска ФП, увеличивающий ее риск в 1,42 раза и, кроме того, повышающий риск ин сульта и других сердечно-сосудистых событий у больных с ФП [3, 4]. Клинически манифестирующая ХСН (II–IV функционального класса по Нью-Йоркской ассоциации кардиологов) обнаруживается у 30–40% больных с ФП, и наоборот, ФП – самая частая аритмия у пациентов с СН. Таким образом, ХСН может быть не только следствием ФП, но и причиной этой аритмии из-за повышения давления в предсердиях и перегрузки объемом.

Ишемическая болезнь сердца обнаруживается не ме нее чем у 20% больных с ФП [12]. Однако остается неясным, является ли сама по себе неосложненная ИБС факто ром риска развития ФП [13].

Сахарный диабет выявляется у 25% больных с ФП. Особенно декомпенсация СД приводит к структурному ремоделированию, которое участвует в развитии и поддержании ФП. В качестве возможных механизмов предполагаются увеличение массы левого желудочка (ЛЖ) и повышенная артериальная жесткость [14].

Клапанные пороки сердца обнаруживаются примерно у 30% больных с ФП [12]. Фибрилляция предсердий развивается на ранних стадиях митрального стеноза или не достаточности, в то время как при аортальных пороках она возникает позднее.


 

Нарушение функции щитовидной железы – важный фактор, предрасполагающий к развитию ФП, а также, вероятно, и осложнений ФП. У лиц с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2) вероятность развития ФП существенно выше, чем у лиц с нормальным ИМТ (<25 кг/м2). Ожирением страдают 25% больных с ФП, а средний ИМТ при ФП составляет 27,5 кг/м2 [12]. Ожирение сопровождается увеличением размера левого предсердия и диастолической дисфункцией ЛЖ, что повышает риск ФП [15].

Хроническая обструктивная болезнь легких и ФП часто встречаются вместе. Хроническая обструктивная болезнь легких присутствует у 10–15% больных с ФП, возможно являясь в большей степени маркером общего сердечно сосудистого риска, нежели специфическим предраспо лагающим к ФП фактором. Хроническая болезнь почек обнаруживается у 10–15% больных с ФП и повышает риск развития ФП. Различного рода хирургические вмешатель ства также связаны с повышением риска ФП. Больные, которым выполняется аортокоронарное шунтирование или пластика клапанов сердца, имеют более высокий риск развития ФП.

Употребление алкоголя также коррелирует с повы шенным риском ФП. В частности, ФП развивается у 60% запойных алкоголиков, причем даже в отсутствие алкогольной кардиомиопатии [16]. В большинстве случаев ФП возникает во время и после выходных или праздников, т.е. после злоупотребления алкоголем. Этот феномен получил название “синдром праздничного сердца”.

Как показали исследования, скорректированные по возрасту частота, распространенность и пожизненный риск развития ФП ниже у женщин по сравнению с мужчинами. Следует отметить, что предыдущая оценка риска развития ФП в течение жизни у 1 из 4 человек была недавно пересмотрена, и теперь этот риск оценивается как у 1 из 3 человек в возрасте старше 55 лет [17].

 Выявление причин развития ФП, их устранение или максимально возможная коррекция имеют большое клиническое значение в современном алгоритме ведения таких пациентов.

Чем опасна ФП?
Фибрилляция предсердий оказывает существенное влияние не только на повседневную жизнь больного, но и на ее продолжительность. Установлено, что ФП отрицательно влияет на качество жизни и переносимость физической нагрузки. Качество жизни у больных с ФП было хуже, чем у здоровых лиц контрольной группы, в общей популяции и у больных ИБС. Кроме того, выявлена ассоциация между ФП, когнитивными нарушениями и деменцией [18]. В то же время как минимум у 1/3 пациентов никаких явных симптомов этой аритмии нет, и они даже не знают о ее наличии. Немая ФП диагностируется случайно при рутинном физикальном или электрокардиографическом обследовании.

Наличие ФП удваивает вероятность смерти независимо от других известных предикторов смерти [19]. Важно подчеркнуть, что у больных с ФП риск инсульта в 5 раз выше, чем у лиц без ФП. Примерно у 3 млн. человек в мире ежегодно возникает инсульт, связанный с ФП [20]. Абсолютный ежегодный риск инсульта у больных с ФП любой этиологии составляет приблизительно 5%, в зависимости от возраста и наличия других факторов риска [21]. Следует отметить, что примерно 15% всех случаев инсульта связаны с ФП, причем эта ассоциация неуклонно повышается с возрастом [22]. За последние годы резко (в 2–3 раза) увеличилось количество госпитализаций в связи с ФП, которые составляют до 1/3 всех госпитализаций по поводу на рушений сердечного ритма [4].

Профилактика развития инсульта

Несмотря на то что ФП является независимым фактором риска инсульта, этот риск неоднороден и зависит от наличия или отсутствия конкретных факторов. В 2 систематических обзорах была рассмотрена доказательная база данных по факторам риска инсульта при ФП и сделан вы вод, что к основным из них относятся ранее перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)/тромбоэмболия, возраст, АГ, СД и структурное заболевание сердца [23, 24].

Из нескольких опубликованных схем стратификации риска для прогнозирования инсульта у больных с ФП не клапанного происхождения самой простой и в то же время достаточно эффективной оказалась оценка риска с помощью подсчета баллов по шкале CHADS2 . Согласно этой схеме оценки риска, анамнез инсульта или ТИА дает 2 балла, и по 1 баллу присваивается возрасту ≥75 лет, анамнезу АГ, СД или недавно развившейся ХСН [25].



Понимание того, что риск инсульта у больных с ФП – это некий континуум, а также необходимость выявления пациентов с истинно низким риском заставили усовершенствовать подход к оценке факторов риска таким образом, чтобы он позволял более детально оценивать этот риск. Шкала CHA2 DS2-VASc – способ оценки риска тромбоэмболических осложнений в зависимости от ряда факторов у больных с ФП неклапанного происхождения, который позволяет более надежно оценить, надо ли назначать антикоагулянты (табл. 1) [26].

При оценке по шкале CHA2 DS2-VASc по 2 балла присваивается при анамнезе инсульта или ТИА, при возрасте ≥75 лет и по 1 баллу – при возрасте 65–74 года, наличии АГ, СД, СН, сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда (ИМ), наличие атеросклеротической бляшки в аорте, облитерирующее заболевание периферических артерий, включая перенесенную реваскуляризацию, ампутацию, ангиографические признаки атеросклеротического поражения периферических артерий и т.д.), а также за женский пол.

Вместе с тем, прежде чем назначить антикоагулянты больным с ФП с высоким риском инсульта, необходимо учесть и индивидуальный риск кровотечения. Кровотечение – самый опасный побочный эффект лечения антикоагулянтами, который сопровождается повышением смертности и частоты осложнений. Предложены различные системы оценки риска кровотечений, однако до недавнего времени они не получали широкого распространения ввиду своей сложности. На основании анализа данных 3978 пациентов с ФП, обследованных в рутинной клинической практике стран Европы (Euro Heart Survey), была разработана простая шкала оценки риска кровотечения – HAS-BLED (АГ, нарушение функции почек или печени, инсульт, кровотечение в анамнезе или склонность к кровотечениям, лабильное международное нормализованное отношение (МНО), пожилой и старческий возраст (>65 лет), злоупотребление наркотиками или алкоголем) (табл. 2) [27].

Больные с ФП с показателем по шкале HAS-BLED ≥3 баллов относятся к группе высокого риска. В первую очередь надо обращать внимание на модифицируемые факторы риска, с устранением которых безопасность терапии повышается. Следует отметить, что сам по себе высокий балл по HAS-BLED не должен быть основанием для отказа от лечения оральными антикоагулянтами (ОАК), однако в таких случаях нужно соблюдать большую осторожность в ходе антитромботической терапии с регулярным наблюдением.

Таким образом, при выявлении пациента с ФП рекомендуется в первую очередь идентифицировать риск по -VASc как низкий (0 баллов у мужчин, 1 балл у женщин) и не назначать антитромботическую терапию либо идентифицировать риск как более высокий и назначить профилактику инсульта при одновременной оценке риска кровотечений, решив проблему модифицируемых факторов риска их развития. Риск инсульта у пациентов с трепетанием предсердий примерно такой же, как и при ФП, так что подход к оценке риска и проведению антитромботической терапии при этом состоянии аналогичен таковому при ФП [3, 4].

Оральные антикоагулянты – новое направление в профилактике инсульта при ФП

Варфарин длительное время был наиболее эффективным препаратом для профилактики инсульта у больных с ФП. Варфарин оказывает антикоагулянтный эффект, вмешиваясь в биосинтез факторов свертывания в печени. Витамин K является важнейшим кофактором для специфической реакции карбоксилирования, в ходе которой факторы свертывания превращаются в биологически активные фор мы. Ингибируя этот процесс, варфарин приводит к синтезу неэффективных свертывающих факторов.

В исследования, в которых сравнивали варфарин с плацебо или другими препаратами, было включено более 4000 пациентов с неклапанной и неревматической ФП. Было установлено, что варфарин в дозе, обеспечивающей адекватную гипокоагуляцию, превосходит ацетилсалициловую кислоту (АСК) и плацебо по степени снижения риска инсульта на 64%, а риска смерти – на 26% [28, 29]. В целом снижение относительного риска по сравнению с АСК составило около 50%. Варфарин был эффективен в снижении риска инсульта во всех возрастных группах, у мужчин и у женщин. В исследовании ACTIVE W у больных с ФП вар фарин оказался эффективнее комбинации клопидогрела с АСК при одинаковой частоте кровотечений [30].

В исследовании ACTIVE A было установлено, что, хотя комбинация АСК с клопидогрелом превосходила моно терапию АСК по снижению частоты основных сосудистых событий у больных с ФП (на 28%, в основном за счет снижения частоты инсульта), такая терапия повышала частоту больших кровотечений (примерно на 2%) [31].

 Несмотря на высокую эффективность, варфарин обладает рядом недостатков и ограничений при использовании в клинической практике [3, 4]. По результатам исследования территориальной базы данных, проведенного в 2000–2007 годах, лишь 53% из 3600 пациентов с ФП получали антикоагулянты в соответствии с текущими рекомендациями [32]. Варфарин обладает узким терапевтическим окном и требует тщательного лабораторного мониторинга и клинического наблюдения для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне, а это существенное не удобство, особенно для больных с ФП, проживающих далеко от лечебно-профилактических учреждений. Ежегодно у 1–3% больных, получающих варфарин, возникают большие кровотечения. Препарат обладает медленным началом и окончанием действия, демонстрирует значительную вариабельность дозы и метаболизма как у разных пациентов, так и у одного и того же пациента, а также вступает в многочисленные взаимодействия с пищей и лекарствами.

С учетом этих причин, варфарин всё реже назначают больным с неклапанной ФП, а если и назначают, частота отмены препарата высока [33, 34].

Такая клиническая реальность, обусловленная фармакологическими недостатками варфарина, привела к созданию новых ОАК, которые обладают не только благоприятным фармакологическим профилем, но и эффективностью, безопасностью и удобством применения.

Дабигатран – первый эффективный, безопасный и удобный для применения прямой ОАК

До 2009 г. варфарин и другие антагонисты витамина K (АВK) были единственным доступным классом ОАК. Хотя эти препараты высокоэффективны в профилактике тромбоэмболии, их применение ограничено узким терапевтическим окном, что требует частого контроля и коррекции дозы, сопряженных со значительным риском и неудобствами. Это ограничение приводит к плохой приверженности пациентов и, вероятно, способствует систематическому недостаточному использованию АВK для профилактики инсульта [35]. Новые антикоагулянты, которые появились в качестве альтернативы варфарину как средству профилактики тромботических осложнений у больных с ФП неклапанного генеза, представляют собой низкомолекулярные синтетические молекулы, подавляющие активность одного этапа в каскаде свертывания. Новые ОАК подразделяются на 2 основные категории:

1) пероральные прямые ингибиторы тромбина (дабигатран);
2) пероральные прямые ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан и эдоксабан).

Первым из этой группы для лечения пациентов с ФП был зарегистрирован дабигатрана этексилат – пролекарство дабигатрана, мощного непептидного синтетического вещества, которое специфически и обратимо ингибирует как свободный, так и связанный тромбом тромбин [36]. В печени дабигатрана этексилат под действием сывороточной эстеразы превращается в активное соединение (дабига тран). Дабигатран начинает действовать быстро и достигает максимальных концентраций в плазме и максимального антикоагулянтного эффекта в пределах 0,5–4 ч. Его период полувыведения составляет 17 ч, а основным путем элиминации служат почки [37]. У больных с умеренной (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью экскреция дабигатрана может замедляться [38]. Таким образом, больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) дабигатран не рекомендуется [39].

Перед началом лечения дабигатраном, как и другими прямыми ОАК (ПОАК), обязательна оценка функции почек с расчетом клиренса креатинина по формуле Кокрофта–Голта. У больных с нормальной (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) или несколько сниженной (клиренс креатинина 50–79 мл/мин) функцией почек ее надо оценивать ежегодно, а у пациентов с умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) – не реже 2–3 раз в год.

Пероральное назначение дабигатрана обеспечивает предсказуемые и положительные фармакокинетические и фармакодинамические эффекты и не требует рутинного мониторинга показателей свертывания крови или коррекции дозы препарата. Кроме того, для него известно очень мало лекарственных взаимодействий. Дабигатран характеризуется небольшим (35%) связыванием с белками плазмы. Это означает, что взаимодействия, обусловленные вытеснением из связи с белками, вряд ли будут влиять на его фармакокинетику и фармакодинамику. Прием пищи влияет на время достижения максимальных концентраций дабигатрана в плазме, но не на суммарную биодоступность [37].

Клиническая эффективность и безопасность дабигатрана изучались у пациентов с ФП с высоким риском тромбоэмболических событий в международном исследовании RE-LY [40]. Это крупное рандомизированное контролируемое исследование, в которое было включено 18 113 пациентов в 44 странах мира. В нем сравнивали эффективность и безопасность дабигатрана и варфарина для профилак тики инсульта или системных тромбоэмболий у больных с ФП неклапанного генеза и как минимум 1 дополнительным фактором риска инсульта (в среднем 2,2 балла по CHADS2 ). В исследовании RE-LY было установлено, что прием дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в день сопровождался такой же частотой инсульта и системных эмболий, как и прием варфарина, при частоте больших кровотечений (их определяли как снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл, необходимость переливания не менее 2 ед. крови или кровотечение с симптомами в критически важном участке тела или органе) на 20% ниже, чем на фоне приема варфарина (рис. 3). Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день по эффективности в плане уменьшения частоты инсульта или системных эмболий превосходил варфарин при одинаковой частоте массивных кровотечений [40].

По результатам исследования RE-LY дабигатран был зарегистрирован FDA (U.S. Food and Drug Administration – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) и EMA (European Medicines Agency – Европейское агентство лекарственных средств), в Российской Федерации, а также во многих странах мира по показанию: профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с неклапанной ФП и как минимум еще 1 фактором риска (инсульт, ТИА или системная эмболия в анамнезе; фракция выброса ЛЖ <40%; клинически выраженная СН и возраст ≥75 лет или возраст ≥65 лет в сочетании с одним из следующих факторов: СД, ИБС или АГ). В Российской Федерации, как и EMA, зарегистрированы режимы дозирования по 150 мг 2 раза в день и по 110 мг 2 раза в день. 

Кроме сниженной функции почек, осторожность при использовании дабигатрана необходимо соблюдать у пациентов старческого возраста (>80 лет) и у больных, полу чающих мощные ингибиторы Р-гликопротеина (Pgp) (не обходимо избегать его сочетания с противогрибковыми препаратами азольной группы, иммуносупрессантами, ингибиторами протеазы ВИЧ) или индукторы Pgp (противопоказан прием мощных индукторов Pgp типа рифампицина). С учетом того, что верапамил, который также является ингибитором Pgp, может увеличивать концентрацию дабигатрана в плазме, его одновременный прием требует уменьшения дозы. Что касается амиодарона и хинидина, то коррекции дозы не требуется.

Одновременный прием нестероидных противовоспалительных средств существенно увеличивает риск массивных кровотечений и требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

 

Резюмируя, доза 110 мг 2 раза в день рекомендуется в следующих случаях:

• старческий возраст (>80 лет);
• клиренс креатинина 30–50 мл/мин и высокий риск кровотечения, в том числе возраст 75–80 лет;
• одновременный прием индукторов или ингибиторов Рgp;
• высокий риск кровотечения (≥3 баллов по HAS-BLED).

Метаанализ клинических исследований ПОАК при ФП

В дальнейшем были проведены сравнительные исследования с варфарином у пациентов с ФП еще 3 пероральных прямых ингибиторов фактора Xa (ривароксабан, апиксабан и эдоксабан). После завершения 4 клинических исследований ПОАК у пациентов с ФП был проведен мета анализ, включавший 71 683 участников исследований RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE и ENGAGE AF-TIMI 48 [35, 
40–43]. Основными конечными точками были инсульт и системные эмболические события, ишемический инсульт, геморрагический инсульт, смертность от всех причин, ИМ, массивное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и желудочно-кишечное кровотечение. На рис. 4 показана сравнительная эффективность высоких доз ПОАК и варфарина. Назначение ПОАК, среди которых самую высокую эффективность продемонстрировал дабигатран, значительно снижало вероятность инсульта или системных эмболических событий (на 19%) по сравнению с варфарином [35]. Преимущество было в основном обусловлено значительным снижением риска развития геморрагического инсульта. Применение ПОАК также было связано со значительным снижением смертности от всех причин. Препараты этой группы были аналогичны варфарину в профилактике ишемического инсульта и ИМ. Новые ПОАК демонстрируют благоприятный баланс между эффективностью и безопасностью по сравнению с варфарином, что важно для широкого круга пациентов с ФП, которые имеют высокий риск как ишемических событий, так и кровотечений. Современный алгоритм назначения антикоагулянтов представлен в табл. 3 и на рис. 5.




Дабиксом – первый дженерик дабигатрана

Недавно в нашей стране был зарегистрирован первый дженерик дабигатрана – препарат Дабиксом. Согласно инструкции по медицинскому применению у пациентов с ФП препарат Дабиксом показан для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности. Препарат, как уже отмечалось выше, назначается в дозе 110 или 150 мг 2 раза в день.

Появление первого дженерика дабигатрана улучшает фармакоэкономический профиль при лечении многочисленной группы пациентов с ФП, что делает более доступным длительное применение этого эффективного, достаточно безопасного и удобного ПОАК для снижения риска развития инсульта, системных тромбоэмболий и, самое главное, смерти от сердечно-сосудистых причин. Дабигатран у пациентов с неклапанной ФП продемонстрировал большую, чем у варфарина, эффективность в профилактике инсульта/системных эмболий (при выборе дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению) [40], благоприятный профиль безопасности доз 150 и 110 мг, в том числе в популяциях высокого риска, а его эффективность и безопасность у пациентов с ФП подтверждены в исследованиях реальной клинической практики [44, 45].

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. 

Список литературы

1.  Magnussen C, Niiranen TJ, Ojeda FM, Gianfagna F, Blankenberg S, Njolstad I, Vartiainen E, Sans S, Pasterkamp G, Hughes M, Costan zo S, Donati MB, Jousilahti P, Linneberg A, Palosaari T, de Gae tano G, Bobak M, den Ruijter HM, Mathiesen E, Jorgensen T, Soderberg S, Kuulasmaa K, Zeller T, Iacoviello L, Salomaa V, Schnabel RB; BiomarCaRE Consortium. Sex differences and sim ilarities in atrial fibrillation epidemiology, risk factors, and mortality in community cohorts: results from the BiomarCaRE Consortium (Biomarker for Cardiovascular Risk Assessment in Europe). Circu lation 2017 Oct;136(17):1588-97.
2.  Benjamin EJ, Muntner P, Alonso A, Bittencourt MS, Callaway CW, Carson AP, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, Das SR, Del АтмсферA. Новости кардиологии 2*2023 ling FN, Djousse L, Elkind MSV, Ferguson JF, Fornage M, Jor dan LC, Khan SS, Kissela BM, Knutson KL, Kwan TW, Lackland DT, Lewis TT, Lichtman JH, Longenecker CT, Loop MS, Lutsey PL, Martin SS, Matsushita K, Moran AE, Mussolino ME, O’Flaherty M, Pandey A, Perak AM, Rosamond WD, Roth GA, Sampson UKA, Satou GM, Schroeder EB, Shah SH, Spartano NL, Stokes A, Tirschwell DL, Tsao CW, Turakhia MP, VanWagner LB, Wilkins JT, Wong SS, Virani SS; American Heart Association Council on Epide miology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2019 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2019 Mar;139(10):e56-e528.
3. Министерство здравоохранения РФ; Российское кардиологи ческое общество; Всероссийское научное общество специа листов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции; Ассоциация сердечно-сосудистых хирур гов России. Клинические рекомендации. Фибрилляция и тре петание предсердий. Кодирование по Международной ста тистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: I48.0/I48.1/I48.2/I48.3/I48.4/I48.9. Возрастная группа: взрослые. Год утверждения: 2020. М., 2020. 185 с.
4. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blom ström-Lundqvist C, Boriani G, Castella M, Dan GA, Dilaver is PE, Fauchier L, Filippatos G, Kalman JM, La Meir M, Lane DA, Lebeau JP, Lettino M, Lip GYH, Pinto FJ, Thomas GN, Valgimigli M, Van Gelder IC, Van Putte BP, Watkins CL; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European As sociation for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): the Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribu tion of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. European Heart Journal 2021 Feb;42(5):373-498.
5. Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, Singh D, Rienstra M, Ben jamin EJ, Gillum RF, Kim YH, McAnulty JH Jr, Zheng ZJ, Forouzan far MH, Naghavi M, Mensah GA, Ezzati M, Murray CJ. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 study. Circulation 2014 Feb;129(8):837-47.
6. Colilla S, Crow A, Petkun W, Singer DE, Simon T, Liu X. Estimates of current and future incidence and prevalence of atrial fibrillation in the U.S. adult population. The American Journal of Cardiology 2013 Oct;112(8):1142-7.
7.  Krijthe BP, Kunst A, Benjamin EJ, Lip GY, Franco OH, Hofman A, Witteman JC, Stricker BH, Heeringa J. Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union, from 2000 to 2060. European Heart Journal 2013 Sep;34(35):2746-51.
8. Staerk L, Sherer JA, Ko D, Benjamin EJ, Helm RH. Atrial fibrillation: epidemiology, pathophysiology, and clinical outcomes. Circulation Research 2017 Apr;120(9):1501-17.
9. Boriani G, Savelieva I, Dan GA, Deharo JC, Ferro C, Israel CW, Lane DA, La Manna G, Morton J, Mitjans AM, Vos MA, Turakhia MP, Lip GY; Document reviewers. Chronic kidney disease in patients with cardiac rhythm disturbances or implantable electrical devices: clinical significance and implications for decision making a position paper of the European Heart Rhythm Association endorsed by the Heart Rhythm Society and the Asia Pacific Heart Rhythm Society. Europace 2015 Aug;17(8):1169-96.
10. Aune D, Feng T, Schlesinger S, Janszky I, Norat T, Riboli E. Diabetes mellitus, blood glucose and the risk of atrial fibrillation: a systemat ic review and meta-analysis of cohort studies. Journal of Diabetes and its Complications 2018 May;32(5):501-11.
11. Cadby G, McArdle N, Briffa T, Hillman DR, Simpson L, Knuiman M, Hung J. Severity of OSA is an independent predictor of incident atrial fibrillation hospitalization in a large sleep-clinic cohort. Chest 2015 Oct;148(4):945-52.
12. Nabauer M, Gerth A, Limbourg T, Schneider S, Oeff M, Kirchhof P, Goette A, Lewalter T, Ravens U, Meinertz T, Breithardt G, Stein beck G. The Registry of the German Competence NETwork on Atrial Fibrillation: patient characteristics and initial management. Europace 2009 Apr;11(4):423-34.
13. Goette A, Bukowska A, Dobrev D, Pfeiffenberger J, Morawietz H, Strugala D, Wiswedel I, Röhl FW, Wolke C, Bergmann S, Bram lage P, Ravens U, Lendeckel U. Acute atrial tachyarrhythmia in duces angiotensin II type 1 receptor-mediated oxidative stress and microvascular flow abnormalities in the ventricles. European Heart Journal 2009 Jun;30(11):1411-20.
14. Devereux RB, Roman MJ, Paranicas M, O’Grady MJ, Lee ET, Wel ty TK, Fabsitz RR, Robbins D, Rhoades ER, Howard BV. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the strong heart study. Circulation 2000 May;101(19):2271-6.
15. Stritzke J, Markus MR, Duderstadt S, Lieb W, Luchner A, Döring A, Keil U, Hense HW, Schunkert H; MONICA/KORA Investigators. The aging process of the heart: obesity is the main risk factor for left atrial enlargement during aging the MONICA/KORA (monitor ing of trends and determinations in cardiovascular disease/coop erative research in the region of Augsburg) study. Journal of the American College of Cardiology 2009 Nov;54(21):1982-9.
16. Khan AM, Lubitz SA, Sullivan LM, Sun JX, Levy D, Vasan RS, Mag nani JW, Ellinor PT, Benjamin EJ, Wang TJ. Low serum magnesi um and the development of atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart study. Circulation 2013 Jan;127(1):33-8.
17. Staerk L, Wang B, Preis SR, Larson MG, Lubitz SA, Ellinor PT, McManus DD, Ko D, Weng LC, Lunetta KL, Frost L, Benjamin EJ, Trinquart L. Lifetime risk of atrial fibrillation according to optimal, borderline, or elevated levels of risk factors: cohort study based on longitudinal data from the Framingham Heart study. BMJ 2018 Apr;361:k1453.
18. Park H, Hildreth A, Thomson R, O’Connell J. Non-valvular atrial fibrillation and cognitive decline: a longitudinal cohort study. Age and Ageing 2007 Mar;36(2):157-63.
19. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, Schulman KL. Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States. American Jour nal of Cardiology 2009 Dec;104(11):1534-9.
20. Kannel WB, Benjamin EJ. Final draft status of the epidemiology of atrial fibrillation. The Medical Clinics of North America 2008 Jan;92(1):17-40.
21. Morley J, Marinchak R, Rials SJ, Kowey P. Atrial fibrillation, anti coagulation, and stroke. American Journal of Cardiology 1996 Jan;77(3):38A-44A.
22. Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M, Beiser AS, Kase CS, Benjamin EJ, D’Agostino RB. Stroke severity in atrial fibrillation. The Framingham study. Stroke 1996 Oct;27(10):1760-4.
23. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent pre dictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic re view. Neurology 2007 Aug;69(6):546-54.
24. . Hughes M, Lip GY; Guideline Development Group; National Clini cal Guideline for Management of Atrial Fibrillation in Primary and Secondary Care; National Institute for Health and Clinical Excel lence. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a sys tematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data. Thrombosis and Haemostasis 2008 Feb;99(2):295-304.
25. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Rad ford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001 Jun;285(22):2864-70.
26. Lip GY, Halperin JL. Improving stroke risk stratification in atrial fibril lation. The American Journal of Medicine 2010 Jun;123(6):484-8.
27. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Sur vey. Chest 2010 Nov;138(5):1093-100.
28. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic ther apy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-anal ysis. Annals of Internal Medicine 1999 Oct;131(7):492-501.
29. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic ther apy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrilla tion. Annals of Internal Medicine 2007 Jun;146(12):857-67.
30. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators; Connolly S, Po gue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, Yusuf S. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vas cular Events (ACTIVE W): a randomized controlled trial. The Lancet 2006 Jun;367(9526):1903-12.
31. ACTIVE Investigators; Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnlos er SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2009 May;360(20):2066-78.
32. Gorin L, Fauchier L, Nonin E, de Labriolle A, Haguenoer K, Cosnay P, Babuty D, Charbonnier B. Antithrombotic treatment and the risk of death and stroke in patients with atrial fibrillation and a CHADS2 score = 1. Thrombosis and Haemostasis 2010 Apr;103(4):833-40.
33. Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and ef fectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrilla tion. Stroke 2006 Apr;37(4):1070-4.
34. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of thera py among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007 May;115(21):2689-96.
35. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fib rillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet 2014 Mar;383(9921):955-62.
36. Wienen W, Stassen JM, Priepke H, Ries UJ, Hauel N. In-vitro pro file and ex-vivo anticoagulant activity of the direct thrombin inhib itor dabigatran and its orally active prodrug, dabigatran etexilate. Thrombosis and Haemostasis 2007 Jul;98(1):155-62.
37. Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Gansser D, Roth W. The pharma cokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etex ilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. British Journal of Clinical Pharmacology 2007 Sep;64(3):292-303.
38. Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Mazur D. Influence of renal im pairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clinical Pharmacokinetics 2010 Apr;49(4):259-68.
39. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). 2012 focused update of the ESC Guidelines for the man agement of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. European Heart Journal 2012 Nov;33(21):2719-47.
40. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Al ings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L; RE-LY Steering Committee and Investiga tors. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2009 Sep;361(12):1139-51.
41. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Bre ithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM; ROCKET AF Investiga tors. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2011 Sep;365(10):883-91.
42. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2011 Sep;365(11):981-92.
43. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Hal perin JL, Waldo AL, Ezekowitz MD, Weitz JI, Špinar J, Ruzyllo W, Ruda M, Koretsune Y, Betcher J, Shi M, Grip LT, Patel SP, Patel I, Ha nyok JJ, Mercuri M, Antman EM; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2013 Nov;369(22):2093-104.
44. Calkins H, Willems S, Gerstenfeld EP, Verma A, Schilling R, Hohn loser SH, Okumura K, Serota H, Nordaby M, Guiver K, Biss B, Brouwer MA, Grimaldi M; RE-CIRCUIT Investigators. Uninterrupted dabigatran versus warfarin for ablation in atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2017 Apr;376(17):1627-36.
45. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GYH, Ellis SG, Kimura T, Maeng M, Merkely B, Zeymer U, Gropper S, Nordaby M, Kleine E, Harper R, Manassie J, Januzzi JL, Ten Berg JM, Steg PG, Hohn loser SH; RE-DUAL PCI Steering Committee and Investiga tors. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2017 Oct;377(16):1513-24. 

New Possibilities in Anticoagulant Therapy of Patients with Atrial Fibrillation
Yu.A. Karpov
Patients with atrial fibrillation (AF) and risk factors for stroke require oral anticoagulant therapy for stroke prevention. Specifically, direct oral an ticoagulants (DOACs) are preferable for treatment of nonvalvular AF. Structured clinical assessment of individual risk of thromboembolism using CHA2 DS2-VASc score must be performed as the first step to reduce the risk of thromboembolic complications in patients with AF. In addition, the bleeding risk is estimated with HAS-BLED score, which helps to identify unmodifiable and eliminate modifiable risk factors of bleeding in patients with AF. The increased risk of bleeding should not automatically lead to DOAC withdrawal in patients with AF and risk of stroke. The modifiable risk factors of bleeding should be focused instead, whereas more frequent appointments should be recommended to high-risk patients at follow-up. The introduction of first-time generic dabigatran to Russia has improved the pharmacoeconomic profile in treatment of a large group of patients with AF, making accessible the long-term application of this effective, sufficiently safe, and easy-to-use DOAC to reduce the risk of stroke, sys temic thromboembolism, and, most importantly, cardiovascular death.
Key words: atrial fibrillation, stroke prevention, direct oral anticoagulants, dabigatran.