МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ИНСТРУКЦИЯ

ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Лортенза^®

Lortenza^®

Регистрационный номер: ЛП-002760

Торговое наименование: Лортенза^®

Международное непатентованное или группировочное наименование: амлодипин + лозартан

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

на 1 таблетку 5 мг + 50 мг

Ядро:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,94 мг, эквивалентно амлодипину 5,00 мг

Лозартан А, субстанция-гранулы 163,55 мг, содержит лозартана калия 50,00 мг

Вспомогательные вещества: целлактоза 80¹, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, краситель железа оксид желтый (Е172), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Оболочка пленочная:

Опадрай II белый², краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)

на 1 таблетку 5 мг + 100 мг

Ядро:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,94 мг, эквивалентно амлодипину 5,00 мг

Лозартан А, субстанция-гранулы 327,10 мг, содержит лозартана калия 100,00 мг

Вспомогательные вещества: целлактоза 80¹, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, краситель железа оксид желтый (Е172), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Оболочка пленочная:

Опадрай II белый², краситель железа оксид красный (Е172)

на 1 таблетку 10 мг + 50 мг

Ядро:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 13,88 мг, эквивалентно амлодипину 10,00 мг

Лозартан А, субстанция-гранулы 163,55 мг, содержит лозартана калия 50,00 мг

Вспомогательные вещества: целлактоза 80¹, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, краситель железа оксид желтый (Е172), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Оболочка пленочная:

Опадрай II белый², краситель железа оксид красный (Е172)

на 1 таблетку 10 мг + 100 мг

Ядро:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 13,88 мг, эквивалентно амлодипину 10,00 мг

Лозартан А, субстанция-гранулы 327,10 мг, содержит лозартана калия 100,00 мг

Вспомогательные вещества: целлактоза 80¹, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, краситель железа оксид желтый (Е172), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Оболочка пленочная:

Опадрай II белый², краситель железа оксид желтый (Е172)

¹ Целлактоза 80: лактозы моногидрат, целлюлоза.

² Опадрай II белый: поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол, тальк.

Описание

Таблетки 5 мг + 50 мг:

Овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого с оранжевым оттенком цвета.

Вид на изломе: шероховатая масса, состоящая из двух слоев – белого или почти белого и бледно-желтого цвета с пленочной оболочкой светло-коричневого с оранжевым оттенком цвета.

Таблетки 5 мг + 100 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Вид на изломе: шероховатая масса, состоящая из двух слоев – белого или почти белого и бледно-желтого цвета с пленочной оболочкой розового цвета.

Таблетки 10 мг + 50 мг:

Овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.

Вид на изломе: шероховатая масса, состоящая из двух слоев – белого или почти белого и бледно-желтого цвета с пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.

Таблетки 10 мг + 100 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледного коричневато-желтого цвета.

Вид на изломе: шероховатая масса, состоящая из двух слоев – белого или почти белого и бледно-желтого цвета с пленочной оболочкой бледного коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: гипотензивное средство комбинированное (блокатор «медленных» кальциевых каналов + ангиотензина II рецепторов антагонист)

Код АТХ: C09DB06

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат Лортенза^® является комбинацией двух действующих веществ с дополняющим друг друга антигипертензивным действием: амлодипина (блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК)) и лозартана (антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II)). Действующие вещества препарата обладают разным механизмом антигипертензивного действия: амлодипин вызывает расширение сосудов, снижая общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), лозартан воздействует на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) (ингибирует эффекты ангиотензина II), что приводит к более выраженному снижению артериального давления (АД) по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Амлодипин

Амлодипин – производное дигидропиридина, блокирует «медленные» кальциевые каналы и снижает трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Антигипертензивное действие амлодипина связано с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы артериальных сосудов. В доклинических исследованиях амлодипин оказывал более выраженное действие на гладкомышечные клетки сосудов по сравнению с кардиомиоцитами. Амлодипин не оказывает негативного влияния ни на атриовентрикулярную проводимость, ни на сократимость миокарда. Уменьшает сопротивляемость сосудов почек и увеличивает почечный кровоток.

Исследования амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II-IV функционального класса по классификации NYHA (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) показали, что амлодипин не оказывает негативного влияния на толерантность к физической нагрузке, фракцию выброса или концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. После однократного приема амлодипина внутрь действие начинается через 2-4 часа и сохраняется в течение 24 часов. Максимальный антигипертензивный эффект достигается не ранее, чем через 4 недели после начала терапии. Амлодипин снижает АД у пациентов, находящихся в положении «лежа» и «сидя», а также при физической нагрузке. Благодаря постепенному развитию фармакодинамического эффекта амлодипин не вызывает резкого снижения АД или рефлекторной тахикардии. Амлодипин уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка. Гемодинамические эффекты сохраняются неизменными при долгосрочном применении амлодипина.

Лозартан

Лозартан – синтетический АРА II (тип АТ₁) для приема внутрь. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, основным активным гормоном РААС и важным определяющим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии (АГ). Ангиотензин II связывается с АТ₁-рецепторами, имеющимися во многих тканях (гладкомышечная ткань сосудов, надпочечники, почки и сердце) и выполняет важные биологические функции, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

Лозартан селективно блокирует АТ₁-рецепторы. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как в условиях in vitro, так и в условиях in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути его синтеза.

Лозартан не обладает свойствами агониста и не блокирует рецепторы других гормонов или ионных каналов, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой деятельности. Лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), разрушающий брадикинин. Соответственно, не вызывает увеличения частоты нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.

Подавление регуляции секреции ренина под действием ангиотензина II по механизму «отрицательной» обратной связи при лечении лозартаном вызывает увеличение активности ренина плазмы (АРП) крови, которое приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, указывая на эффективную блокаду АТ₁-рецепторов. После прекращения приема лозартана АРП крови и концентрация ангиотензина II в плазме крови снижаются в течение 3-х суток до исходных значений.

Фармакокинетика

Амлодипин

Всасывание

При приеме внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет от 64 % до 80 %. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина.

Распределение

Объем распределения (V_d) составляет около 21 л/кг. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются через 7-8 дней после начала приема препарата. Связывание с белками плазмы крови – 98 %.

Метаболизм

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения». Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Выведение

Конечный период полувыведения (Т_1/2) из плазмы крови составляет 30-40 часов. Плазменный клиренс составляет 7 мл/мин/кг. Примерно 60 % метаболитов и 10 % амлодипина в неизмененном виде выводится почками, 20-25 % – через кишечник.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Опыт применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничен. У пациентов с нарушением функции печени отмечается удлинение Т_1/2.

Лозартан

Всасывание

После приема внутрь лозартан хорошо всасывается. Системная биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет примерно 33 %. C_max лозартана и его активного метаболита в плазме крови достигаются через 1 час и через 3-4 часа соответственно.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит на 99 % связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином). V_d лозартана составляет 34 л.

Метаболизм

Лозартан подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита (Е-3174) и других неактивных метаболитов.

Примерно 14 % дозы лозартана, введенной внутривенно или принятой внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения меченного радиоактивным углеродом лозартана калия (¹⁴С лозартан) большая часть радиоактивной метки в кровотоке соответствовала лозартану и его активному метаболиту. Минимальный уровень биотрансформации лозартана в его активный метаболит наблюдался примерно у 1 % пациентов, участвовавших в клинических исследованиях.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита – 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4 % дозы выводится почками в неизмененном виде и 6 % дозы выводится почками в виде активного метаболита. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита линейна при приеме внутрь в дозах до 200 мг.

При приеме внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_1/2 около 2 часов и 6-9 часов соответственно. В дозе 100 мг, принимаемой 1 раз в сутки, ни лозартан, ни его активный метаболит не кумулируют в плазме крови. Лозартан и его метаболиты выводятся почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С лозартана у мужчин около 35 % радиоактивности обнаруживается в моче и 58 % – в кале. После внутривенного введения ¹⁴С лозартана у мужчин примерно 43 % радиоактивности обнаруживается в моче и 50 % – в кале.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов пожилого возраста с АГ существенно не отличаются от данных показателей у молодых пациентов с АГ.

Пол

Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не отличались.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким и среднетяжелым алкогольным циррозом печени при приеме лозартана внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови увеличились в 5 и 1,7 раз соответственно (в сравнении с аналогичными показателями у молодых здоровых добровольцев мужского пола).

Пациенты с нарушением функции почек

Концентрация лозартана в плазме крови не изменяется у пациентов с клиренсом креатинина (КК) более 10 мл/мин. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза выше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Показания к применению

·         Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия амлодипином и лозартаном).

Противопоказания

·         Повышенная чувствительность к действующим веществам и/или вспомогательным компонентам препарата.

·         Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

·         Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

·         Обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, гемодинамически выраженный аортальный стеноз).

·         Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

·         Шок (включая кардиогенный шок).

·         Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

·         Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.).

·         Тяжелые нарушения функции почек (КК менее 20 мл/мин), применение у пациентов, находящихся на гемодиализе.

• Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).
• Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

·         Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения), ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями, цереброваскулярные заболевания, первичный гиперальдостеронизм, ангионевротический отек в анамнезе, нестабильная стенокардия, применение у пациентов с низким объемом циркулирующей крови (ОЦК) (например, при применении высоких доз диуретиков, выраженной диарее, рвоте и других состояниях, приводящих к гиповолемии) – может возникать симптоматическая гипотензия, у пациентов, находящихся на диете с ограничением поваренной соли, гиперкалиемия, артериальная гипотензия, печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), синдром слабости синусового узла (выраженная брадикардия, тахикардия), сердечная недостаточность с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек, тяжелая ХСН неишемической этиологии (III-IV функционального класса по классификации NYHA), аортальный и/или митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта), одновременное применение с ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность (легкой и средней степени), применение у пациентов пожилого возраста.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Применение препарата Лортенза^® при беременности противопоказано, при наступлении беременности следует немедленно прекратить прием препарата.

Лекарственные средства (ЛС), воздействующие на РААС, могут вызывать повреждения и гибель плода и новорожденного при применении у беременных. Описаны единичные случаи применения ингибиторов АПФ при беременности.

Применение во II и III триместрах беременности ЛС, непосредственно воздействующих на РААС, связано с такими повреждениями плода и осложнениями у новорожденных, как артериальная гипотензия, неонатальная гипоплазия костей черепа, анурия, обратимая и необратимая почечная недостаточность. Также отмечались случаи олигогидрамниона, предположительно развившегося в результате сниженной функции почек у плода. В этих случаях олигогидрамнион был ассоциирован с контрактурами конечностей, черепно-лицевыми деформациями и гипоплазией легких плода. Помимо этого, отмечались случаи преждевременных родов, задержки внутриутробного развития и незаращения артериального протока, однако связи с применением АРА II в этих случаях обнаружено не было. Перечисленные побочные эффекты, по-видимому, не являются следствием применения АРА II в I триместре беременности. Беременные, принимавшие препараты АРА II в I триместре беременности, должны быть обязательно проинформированы о последствиях приема АРА II во II и III триместрах беременности.

В зависимости от срока беременности для оценки функционального состояния плода возможно использование стрессового теста, нестрессового теста или определение биофизического профиля плода. Пациенты и врач должны знать, что олигогидрамнион развивается при необратимом повреждении плода. Новорожденные, матери которых принимали во время беременности АРА II, должны находиться под врачебным наблюдением, учитывая риск развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При развитии олигурии, в первую очередь, необходима коррекция АД и почечной перфузии. Обменная гемотрансфузия или гемодиализ необходимы для коррекции артериальной гипотензии и/или для замещения функции почек.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена. В опытах на животных наблюдались признаки репродуктивной токсичности при применении высоких доз амлодипина. Применение амлодипина во время беременности возможно при отсутствии безопасной гипотензивной альтернативной терапии, и в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лозартан

Применение во II и III триместрах беременности ЛС, действующих на РААС, может вызывать серьезные повреждения или даже гибель плода, поэтому при планировании беременности или при ее наступлении следует прекратить прием лозартана и, при необходимости, перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. Почечная перфузия у плода, зависящая от РААС, развивается со II триместра беременности, поэтому риск для плода возрастает при приеме лозартана во II и III триместрах беременности.

Период грудного вскармливания

В доклинических исследованиях у животных отмечались значительные концентрации амлодипина и/или активного метаболита лозартана в грудном молоке.

Амлодипин выделяется с грудным молоком. Доля материнской дозы, полученной младенцем, варьируется в пределах 3-7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Применение препарата Лортенза^® противопоказано в период грудного вскармливания.

Фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов при применении БМКК отмечались обратимые биохимические изменения головки сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Сообщалось, что в исследовании на крысах выявлено побочное действие на фертильность самцов крыс.

Лозартан

В исследованиях in vitro и in vivo мутагенные свойства лозартана не обнаружены. Фертильность и репродуктивная функция самцов крыс, получавших внутрь дозы до 150 мг/кг/сут, не изменялись. При введении самкам крыс доз 100 мг/кг/сут и более наблюдалось уменьшение числа желтых тел, зародышей и эмбрионов.

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от времени приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Рекомендуемая доза препарата Лортенза^® – 1 таблетка в сутки.

Препарат Лортенза^® в дозе 5 мг + 50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 5 мг или лозартана в дозе 50 мг в монотерапии.

Препарат Лортенза^® в дозе 5 мг + 100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана в дозе 100 мг или препарата Лортенза^® в дозе 5 мг + 50 мг.

Препарат Лортенза^® в дозе 10 мг + 50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 10 мг или препарата Лортенза^® в дозе 5 мг + 50 мг.

Препарат Лортенза^® в дозе 10 мг + 100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении препарата Лортенза^® в дозе 5 мг + 100 мг или 10 мг + 50 мг.

Доза подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Максимальная суточная доза препарата Лортенза^® составляет 10 мг + 100 мг.

Пациенты, одновременно принимающие лозартан и амлодипин, могут быть переведены на препарат Лортенза^®, содержащий лозартан и амлодипин в тех же дозах.

Нарушение функции почек

При КК от 50 до 20 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Препарат Лортенза^® противопоказан пациентам с КК менее 20 мл/мин и пациентам, находящимся на гемодиализе (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты со сниженным ОЦК

У пациентов со сниженным ОЦК (например, вследствие лечения высокими дозами диуретиков и т. д.) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки. В связи с отсутствием у препарата Лортенза^® дозировки, содержащей 25 мг лозартана, данную дозу следует назначать в монотерапии лозартаном.

Перед применением препарата Лортенза^® необходимо восстановление ОЦК и содержания натрия в плазме крови.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) в анамнезе рекомендуется применять более низкие дозы лозартана. В связи с отсутствием у препарата Лортенза^® дозировки, содержащей 25 мг лозартана, данную дозу следует назначать в монотерапии лозартаном.

Применение препарата Лортенза^® возможно у пациентов с нарушением функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым, по решению врача, рекомендовано применение лозартана в дозе 50 мг.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) вследствие сниженного клиренса терапию амлодипином рекомендуется начинать с дозы 2,5 мг 1 раз в сутки. Поскольку у препарата Лортенза^® отсутствует дозировка, содержащая 2,5 мг амлодипина, данную дозу следует назначать в монотерапии амлодипином.

Дети и подростки

Препарат Лортенза^® не следует назначать детям и подросткам младше 18 лет, так как отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов.

Побочное действие

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

очень часто                            ≥ 1/10

часто                                       от ≥ 1/100 до < 1/10

нечасто                                   от ≥ 1/1000 до < 1/100

редко                                       от ≥ 1/10000 до < 1/1000

очень редко                            < 1/10000

частота неизвестна                не может быть оценена на основе имеющихся данных.

*Включая отек гортани, голосовых связок, лица, губ, глотки и/или языка (с развитием обструкции дыхательных путей), у некоторых пациентов отмечался ангионевротический отек в анамнезе при лечении другими препаратами, включая ингибиторы АПФ.

**Особенно у пациентов со сниженным ОЦК (например, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или после лечения высокими дозами диуретиков).

***Обычно проходит после отмены препарата.

Передозировка

Случаи передозировки фиксированной комбинацией амлодипин/лозартан неизвестны. Ниже приведены данные о передозировке амлодипина и лозартана, принимаемых по отдельности.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития тяжелой и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода).

Лечение: прием активированного угля (применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или в течение 2-х часов после приема внутрь 10 мг амлодипина приводило к значительному снижению его всасывания). При необходимости показано промывание желудка. Клинически значимая артериальная гипотензия при передозировке амлодипина требует проведения комплекса мер по нормализации состояния сердечно-сосудистой системы, необходимо придать возвышенное положение нижних конечностей, осуществлять постоянный контроль за функциональными показателями сердца и дыхательной системы, ОЦК и диуреза. Интенсивная симптоматическая терапия. Для восстановления сосудистого тонуса и АД применяют сосудосуживающие препараты (при отсутствии противопоказаний к их применению), с целью устранения блокады кальциевых каналов – внутривенное введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.

Лозартан

Имеются ограниченные данные о передозировке лозартана.

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия, обусловленная парасимпатической (вагусной) стимуляцией.

Лечение: при развитии симптоматической артериальной гипотензии проводят поддерживающую терапию. Гемодиализ для лозартана и его активного метаболита неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антигипертензивный эффект препарата Лортенза^® может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными средствами. Поэтому одновременное применение различных гипотензивных средств должно быть обосновано.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ считается безопасным.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при одновременном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе и с индометацином.

Возможно усиление антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ и нитратами, а также при одновременном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.

Одновременное применение амлодипина с ингибиторами изофермента CYP3A4 требует тщательного контроля симптомов артериальной гипотензии и периферических отеков. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг в день и амлодипина в дозе 5 мг в день у пациентов пожилого возраста системная экспозиция амлодипина повышается на 60 %. Эритромицин при одновременном применении повышает C_max амлодипина в плазме крови у молодых пациентов на 22 %, а у пациентов пожилого возраста – на 50 %. В то же время мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови в еще большей степени.

При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может варьироваться. Таким образом, контроль АД и коррекция доз принимаемых препаратов должны проводиться как во время, так и после одновременного их применения, особенно в сочетании с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного).

Бета-адреноблокаторы при одновременном применении с амлодипином могут вызывать обострение течения ХСН.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с АГ не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. При приеме амлодипина одновременно с силденафилом каждый из препаратов независимо оказывал свое антигипертензивное действие.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождалось значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

При внутривенном введении дантролена на фоне терапии амлодипином возможны коллапс, аритмии, снижение силы сердечных сокращений и гиперкалиемия.

Препараты кальция могут снижать антигипертензивное действие БМКК.

При одновременном применении амлодипина с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (в частности, одновременный прием амлодипина и варфарина не влияет на увеличение протромбинового времени).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях в условиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина.

Однократный прием алюминий- или магнийсодержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

При одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови, но фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не изучен. Для предупреждения токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении амлодипина и кларитромицина повышен риск развития артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентами, получающими амлодипин одновременно с кларитромицином.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR): ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Исследования лекарственного взаимодействия с применением циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или других групп пациентов не проводились, кроме пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдались вариабельные минимальные концентрации (средние значения: 0-40 %) циклоспорина. Одновременное применение амлодипина с циклоспорином может увеличивать концентрацию циклоспорина в плазме крови. При одновременном применении амлодипина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови, и, при необходимости, снижать его дозу.

Клинические исследования взаимодействия показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77 %. Доза симвастатина при одновременном применении с амлодипином не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки.

Лозартан

Как и при применении других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей соли может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других ЛС, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, у пациентов пожилого возраста или пациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики), которые получали лечение НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), одновременное применение ингибиторов АПФ и/или АРА II, включая лозартан, может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности (ОПН). Обычно данный эффект обратим. НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект АРА II, включая лозартан. Поэтому антигипертензивный эффект АРА II может быть ослаблен при одновременном применении НПВП, в частности селективных ингибиторов ЦОГ-2. Таким образом, одновременное применение комбинации амлодипин/лозартан с НПВП необходимо проводить с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем АД, функции почек и содержания электролитов в плазме крови. У пациентов с атеросклерозом, ХСН или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада РААС ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп.

Одновременное применение АРА II, включая лозартан, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Не отмечалось фармакокинетически значимых взаимодействий лозартана с такими ЛС, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин и фенобарбитал. Прием рифампицина, индуктора лекарственного метаболизма, снижает концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови.

В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента CYP3A4. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после внутривенного введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику лозартана при приеме внутрь.

Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана и повышает концентрацию лозартана в плазме крови, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента CYP2C9 не установлена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм лозартана до активного метаболита опосредуется преимущественно изоферментом CYP2C9, а не изоферментом CYP3A4.

Особые указания

Пациенты со сниженным ОЦК или с выраженным аортальным стенозом

У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме высоких доз диуретиков, выраженной диарее, рвоте и других состояниях, приводящих к гиповолемии) или с выраженным аортальным стенозом в начале терапии препаратом Лортенза^® может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до начала терапии или начинать лечение с более низкой дозы препарата Лортенза^®. Для пациентов, чья суточная доза лозартана составляет 25 мг, применение препарата Лортенза^® не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особые указания и меры предосторожности, относящиеся к амлодипину

Благодаря длительному Т_1/2 вазодилатация, развившаяся в результате приема амлодипина, может сохраняться и после его отмены. Таким образом, применение другого вазодилататора после отмены амлодипина следует проводить с осторожностью, необходимы индивидуальная оценка дозы, интервала дозирования и активный контроль состояния пациента.

В период лечения необходим контроль массы тела и потребления поваренной соли, назначение соответствующей диеты. Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда

После начала терапии или повышения дозы амлодипина может развиться нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда, особенно у пациентов с тяжелой ГОКМП.

Особые указания и меры предосторожности, относящиеся к лозартану

Гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови > 5,5 ммоль/л) отмечалась у 1,5 % пациентов, принимавших лозартан в виде монотерапии. Ни в одном из этих случаев не требовалась отмена препарата. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия, калийсодержащих заменителей соли, а также препаратов, прием которых может приводить к повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин), с лозартаном должно быть обосновано (особенно у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек), а содержание калия в плазме крови должно находиться под контролем.

Во время приема лозартана пациенты не должны принимать препараты калия или заменители пищевой соли, содержащие калий, без предварительного согласования с врачом.

Прием лозартана может приводить к транзиторной артериальной гипотензии, сопровождаемой шоком, обмороком и одышкой.

Препарат Лортенза^® необходимо применять с осторожностью у пациентов:

·         со сниженным ОЦК;

·         находящихся на диете с ограничением поваренной соли.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек гортани, голосовых связок, лица, губ, глотки и/или языка) необходим тщательный контроль применения препарата Лортенза^® (см. раздел «Побочное действие»).

Эмбриотоксичность

Применение ЛС, воздействующих на РААС, во II-III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает частоту заболеваемости и смертности плода и новорожденного. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформацией скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При диагностировании беременности препарат Лортенза^® должен быть сразу отменен (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нарушение водно-электролитного баланса

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с нарушением функции почек с или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией количество случаев развития гиперкалиемии было больше в группе, принимавшей лозартан, чем в группе, принимавшей плацебо. Несколько пациентов прекратили терапию в связи с возникшей гиперкалиемией (см. раздел «Побочное действие. Лабораторные и инструментальные данные»).

Аортальный или митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и все ЛС, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны применяться с осторожностью у пациентов с аортальным или митральным стенозом, ГОКМП.

Хроническая сердечная недостаточность

Как и при применении других ЛС, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек.

Так как отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с ХСН и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, препарат Лортенза^® следует применять с осторожностью.

У пациентов с ХСН III-IV функционального класса (по классификации NYHA) неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких на фоне применения амлодипина, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания

Как и все ЛС, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны применяться с осторожностью у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку выраженное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Первичный гиперальдостеронизм

Так как у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительного ответа на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение препарата Лортенза^® не рекомендуется у данной группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что у пациентов с циррозом печени наблюдается значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови. Препарат Лортенза^® не должен применяться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым рекомендовано снижение дозы лозартана до 25 мг в сутки (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика», «Противопоказания», «Способ применения и дозы»).

Поскольку амлодипин в основном метаболизируется в печени и Т_1/2 у пациентов с нарушением функции печени составляет 56 часов, при назначении амлодипина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью титрование дозы следует проводить постепенно.

Пациенты с почечной недостаточностью

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов, принимавших лозартан, отмечались обратимые при отмене препарата изменения функции почек.

У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности РААС (например, при ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA), применение ингибиторов АПФ сопровождалось олигурией и/или нарастающей азотемией и, редко, ОПН и/или летальным исходом. Схожая картина наблюдалась и при применении лозартана у таких пациентов. Некоторые ЛС, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в плазме крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки. Подобный эффект наблюдался и при приеме лозартана у данной группы пациентов, он был обратим при отмене препарата. Препарат Лортенза^® должен с осторожностью применяться у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение АРА II, включая лозартан, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Гипертонический криз

Эффективность и безопасность применения при гипертоническом кризе не установлены.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата Лортенза^® у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Если у новорожденных, чьи матери принимали препарат Лортенза^® во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста из-за сниженного клиренса, приводящего к увеличению AUC амлодипина приблизительно на 40-60 %, терапию амлодипином обычно рекомендуется начинать с дозы 2,5 мг 1 раз в сутки. Поскольку у препарата Лортенза^® отсутствует дозировка, содержащая амлодипин 2,5 мг, данную дозу следует назначать в монотерапии амлодипином.

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Лортенза^® содержит лактозу, поэтому его не следует применять при следующих состояниях: непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития головокружения.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 50 мг, 5 мг + 100 мг, 10 мг + 50 мг, 10 мг + 100 мг.

По 7 или 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.

1, 2, 4, 8, 12 контурных ячейковых упаковок (по 7 таблеток) или 1, 3, 6, 9 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес

ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50

Производитель

ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50

Тел.: (495) 994-70-70

Факс: (495) 994-70-78

Наименование и адрес организации, принимающей претензии потребителей

ООО «КРКА-РУС», 125212, г. Москва, Головинское шоссе, дом 5, корпус 1

Тел.: (495) 981-10-95, факс: (495) 981-10-91