ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1.     НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Дабиксом, 150 мг, капсулы

2.     КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: дабигатрана этексилат.

Каждая капсула содержит 150 мг дабигатрана этексилата, что соответствует 173,01 мг дабигатрана этексилата мезилата и 401 мг дабигатрана субстанции-пеллеты.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3.     ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы.

Капсулы № 0. Крышечка капсулы – синего цвета, корпус капсулы – белого или почти белого цвета. На корпус капсулы черными чернилами нанесена надпись «150». Содержимое капсулы: пеллеты от желтовато-белого до светло-желтого цвета.

4.     КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

·      Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (> II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте).

·      Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Препарат Дабиксом выпускается в капсулах 75 мг, 110 мг и 150 мг.

Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторами риска

Лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов

Рекомендуемые дозы препарата Дабиксом представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы при профилактике инсульта, системных тромбоэмболий и снижении сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска, ТГВ и ТЭЛА

Для показания – лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов рекомендации по применению препарата Дабиксом 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) основаны на фармакокинетических и фармакодинамических данных; данные клинических исследований отсутствуют.

Оценка функции почек до и во время лечения препаратом Дабиксом

У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе, следует:

до начала лечения препаратом Дабиксом во избежание назначения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) необходимо предварительно оценить функцию почек путем определения КК (см. разделы 4.3., 4.4. и 5.2.); функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т. п.).

Дополнительные требования к пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и пациентам старше 75 лет:

функцию почек во время лечения препаратом Дабиксом следует оценивать, как минимум, один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, обезвоживании, или в случае одновременного применения некоторых лекарственных препаратов и т. п.).

В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта-Голта.

Длительность применения

Продолжительность применения препарата Дабиксом представлена в Таблице 2.

Таблица 2. Длительность применения препарата при профилактике инсульта, системных тромбоэмболий и снижении сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска, ТГВ и ТЭЛА

Пропущенная доза

Пропущенную дозу препарата Дабиксом можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата Дабиксом

Лечение препаратом Дабиксом не следует прекращать без консультации с врачом. Пациента следует проинформировать о необходимости обращения к лечащему врачу при возникновении симптомов со стороны пищеварительной системы, такие как например, диспепсия (см. раздел 4.8.).

Изменение антикоагулянтной терапии

Переход от применения препарата Дабиксом к парентеральному применению антикоагулянтов

Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 часов после приема последней дозы препарата Дабиксом (см. раздел 4.5.).

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Дабиксом

Первая доза препарата Дабиксом назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0–2 часа перед введением его очередной дозы или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения НФГ).

Переход от применения препарата Дабиксом к применению антагонистов витамина К (АВК)

Начало применения АВК следует скорректировать с учетом КК следующим образом:

при КК ≥ 50 мл/мин применение АВК следует начинать за 3 дня до отмены препарата Дабиксом; при КК ≥ 30–< 50 мл/мин – применение АВК следует начинать за 2 дня до отмены препарата Дабиксом.

Поскольку препарат Дабиксом может влиять на международное нормализованное отношение (МНО), МНО будет лучше отражать эффект АВК только спустя не менее 2 дней после отмены препарата Дабиксом. До тех пор значения МНО следует интерпретировать с осторожностью.

Переход от применения АВК к применению препарата Дабиксом

Применение антагонистов витамина К следует прекратить; возможно применение препарата Дабиксом при значении МНО < 2,0.

Кардиоверсия

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом Дабиксом.

Катетерная аблация при НФП

Катетерная аблация может быть проведена у пациентов, применяющих препарат Дабиксом (1 капсула по 150 мг два раза в сутки). Выполнение катетерной аблации не требует перерыва в приеме препарата Дабиксом (см. раздел 5.1.).

Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий

У пациентов с НФП, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатран может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатраном может быть начато после достижения гемостаза (см. раздел 5.1.).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Изменение дозирования для данной категории пациентов см в Таблице 1 выше.

Применение у пациентов с повышенным риском развития кровотечения

Пациентам с повышенным риском развития кровотечения (см. разделы 4.4., 4.5., 5.1. и 5.2.) показано тщательное клиническое наблюдение (на предмет выявления симптомов кровотечения или анемии). Решение о выборе дозы препарата следует принимать по усмотрению врача на основании оценки потенциального соотношения «польза – риск» индивидуально для каждого пациента (см. Таблицу 1 выше). Оценка параметров коагуляции (см. раздел 4.4.) может помочь выявить пациентов с повышенным риском развития кровотечения в результате чрезмерного воздействия дабигатрана. Если у пациентов с высоким риском развития кровотечения выявлено чрезмерное воздействие дабигатрана, рекомендуется уменьшить дозу до 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки). При развитии клинически значимого кровотечения лечение следует прервать.

У пациентов с гастритом, эзофагитом или ГЭРБ можно рассмотреть возможность снижения дозы из-за повышенного риска развития обширного желудочно-кишечного кровотечения (см. Таблицу 1 выше и раздел 4.4).

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение препарата Дабиксом у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) противопоказано (см. раздел 4.3.).

Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50–≤ 80 мл/мин). У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Дабиксом составляет 300 мг (1 капсула по 150 мг два раза в сутки). Тем не менее, для пациентов с высоким риском развития кровотечения может быть рассмотрена возможность снижения дозы препарата Дабиксом до 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) (см. разделы 4.4. и 5.2.). Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата Дабиксом с активными ингибиторами P-gp (например, амиодарон, хинидин или верапамил)

При одновременном применении с амиодароном или хинидином коррекции дозы не требуется (см. разделы 4.4., 4.5. и 5.2.).

При одновременном применении с верапамилом рекомендуется снижение дозы препарата Дабиксом (см. Таблицу 1 выше и разделы 4.4. и 4.5.). В этой ситуации препарат Дабиксом и верапамил следует принимать вместе (одновременно).

Масса тела

Учитывая имеющиеся клинические и фармакокинетические данные, коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.). Однако пациентам с массой тела менее 50 кг рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (см. раздел 4.4.).

Пол

Коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.).

Дети

По показанию профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска препарат Дабиксом у детей и подростков до 18 лет не применяется.

По показаниям: лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, безопасность и эффективность дабигатрана у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Имеющиеся на сегодняшний момент данные приведены в подразделе 4.8., 5.1., однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

Внутрь. Препарат Дабиксом можно принимать независимо от времени приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, чтобы обеспечить попадание препарата в желудок.

Необходимо проинформировать пациента о том, что не следует вскрывать капсулу, так как это может увеличить риск развития кровотечения (см. разделы 5.2. и 6.6.).

4.3. Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1. Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин). Активное клинически значимое кровотечение. Заболевание или состояние с высоким риском развития обширного кровотечения, например, активное или недавно перенесенное изъязвление желудочно-кишечного тракта, злокачественное новообразование с высоким риском развития кровотечений, недавно полученные черепно-мозговая травма или травма спинного мозга, недавно проведенное хирургическое вмешательство на головном мозге, спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное варикозное расширение вен пищевода или подозрение на него, артериовенозная мальформация, сосудистая аневризма или значимая патология сосудов спинного или головного мозга. Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например, НФГ, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин натрия, далтепарин натрия и др.), производных гепарина (фондапаринукс натрия и др.), пероральных антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением особых случаев, таких как: изменение антикоагулянтной терапии (см. раздел 4.2.), применение НФГ в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного катетера или артериального катетера или применение НФГ во время катетерной аблации у пациентов с НФП (см. раздел 4.5.). Печеночная недостаточность или заболевание печени, которые могут повлиять на выживаемость. Одновременное применение мощных ингибиторов P-gp: кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, дронедарон, такролимус и фиксированная комбинация глекапревир + пибрентасвир (см. раздел 4.5.). Наличие протезированных клапанов сердца, требующих назначения антикоагулянтной терапии (см. раздел 5.1.).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Риск развития кровотечений

Применение препарата Дабиксом, так же как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечения, или при одновременном применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз за счет ингибирования агрегации тромбоцитов. Во время терапии препаратом Дабиксом возможно развитие кровотечений различной локализации. Следует проводить поиск источника вероятного кровотечения при любом необъяснимом снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита или артериального давления.

В ситуации опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата, доступен специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд (идаруцизумаб). Дабигатран может быть удален из организма с помощью гемодиализа. Для взрослых пациентов другими возможными вариантами является введение свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, факторов свертывания крови (активированный или неактивированный) в форме лиофилизата для приготовления раствора, факторов свертывания крови VIIа рекомбинантный или тромбоцитарной массы (см. раздел 4.9.).

В клинических исследованиях применение дабигатрана этексилата было связано с повышением частоты больших желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также наличие эзофагита, гастрита или ГЭРБ.

Факторы риска

В Таблице 4 приведены факторы, которые могут увеличить риск развития кровотечения.

Таблица 4. Факторы, увеличивающие риск развития кровотечения

Ограниченные данные доступны для пациентов с массой тела менее 50 кг (см. раздел 5.2.).

Меры предосторожности и контроль риска развития кровотечения

Информация о лечении кровотечений также представлена в разделе 4.9.

Оценка соотношения «польза – риск»

Наличие заболеваний, проведение хирургических операций или инвазивных процедур и/или одновременное применение лекарственных препаратов (например, НПВП, ингибиторов агрегации тромбоцитов, СИОЗС и СИОЗСН, см. раздел 4.5.), значительно увеличивающих риск развития обширного кровотечения, требуют тщательной оценки соотношения «польза – риск». Препарат Дабиксом следует назначать только в случае, если польза применения превышает риск развития кровотечения.

Тщательное клиническое наблюдение

В течение всего периода лечения пациенты нуждаются в пристальном наблюдении для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии, особенно при наличии нескольких факторов риска (см. Таблицу 3 выше). Особую осторожность следует проявлять при одновременном применении препарата Дабиксом с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторами P-gp) и особенно при развитии кровотечений, в частности у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени (см. раздел 4.5.).

У пациентов, одновременно получающих НПВП, рекомендуется тщательное наблюдение за симптомами кровотечения (см. раздел 4.5.).

Отмена терапии препаратом Дабиксом

В случае развития острой почечной недостаточности препарат Дабиксом следует отменить (см. также раздел 4.3.).

При развитии обширных кровотечений препарат Дабиксом следует отменить, найти источник кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического антагониста фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд (идаруцизумаб) (см. раздел 4.9., подрубрику «Лечение осложнений кровотечений»).

Снижение дозы

Следует рассмотреть возможность или рекомендовать снижение дозы в соответствии с разделом 4.2.

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Применение ИПП можно рассматривать как способ профилактики желудочно-кишечного кровотечения.

Лабораторные показатели свертывающей системы (коагулограмма)

Несмотря на то, что применение дабигатрана этексилата не требует постоянного контроля антикоагулянтной активности, при наличии дополнительных факторов риска оценка угнетения системы свертываемости (на фоне терапии дабигатрана этексилатом) может быть необходима для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана этексилата.

Определение показателей разбавленного тромбинового времени (рТВ), экаринового времени свертывания (ЭВС) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за вариабельности между исследованиями (см. раздел 5.1.). Определение международного нормализованного отношения (МНО) ненадежно у пациентов, получающих препарат Дабиксом, так как регистрировались ложноположительные повышения показателей МНО. Поэтому определение МНО проводить не следует.

В Таблице 4 представлены минимальные пороговые значения коагулограммы, которые могут быть связаны с повышенным риском развития кровотечения (см. раздел 5.1.).

Таблица 4. Минимальные пороговые значения коагулограммы, которые могут быть связаны с повышенным риском развития кровотечения

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических препаратов может рассматриваться только в случае, если показатели ТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают ВГН местного референсного диапазона.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

У пациентов, получающих терапию дабигатрана этексилатом при проведении хирургических операций или инвазивных процедур, повышается риск развития кровотечения. Выполнение хирургического вмешательства может потребовать временного прекращения приема препарата Дабиксом.

Выполнение кардиоверсии при НФП не требует перерыва в приеме препарата Дабиксом.

Не следует прерывать лечение препаратом Дабиксом (150 мг два раза в сутки) у пациентов, которым проводится катетерная аблация при НФП (см. раздел 4.2.).

Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения при проведении хирургических вмешательств; требуется проведение исследования коагулограммы. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может удлиняться (см. раздел 5.2.). Это следует учитывать перед проведением любых хирургических вмешательств. В таких случаях проведение исследования коагулограммы (см. разделы 4.4. и 5.1.) поможет диагностировать нарушение гемостаза.

Экстренное хирургическое вмешательство или неотложные процедуры

Препарат Дабиксом следует временно отменить. Если для выполнения хирургического вмешательства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, следует рассмотреть возможность введения специфического антагониста дабигатрана – Праксбайнд (идаруцизумаб).

Дабигатран может быть удален из организма с помощью гемодиализа.

Прекращение терапии дабигатрана этексилатом подвергает пациента риску тромбообразования, связанному с их основным заболеванием. Прием препарата Дабиксом может быть возобновлен через 24 часа после введения специфического антагониста дабигатрана – Праксбайнд (идаруцизумаб) при условии достижения адекватного гемостаза и клинически стабильного состояния пациента.

Срочное хирургическое вмешательство/процедуры

Следует временно прекратить прием препарата Дабиксом. Хирургическое вмешательство следует по возможности отложить минимум на 12 часов после последнего приема препарата Дабиксом. Если хирургическое вмешательство не может быть отложено, выполнение операции может быть ассоциировано с повышенным риском развития кровотечения. Следует оценить соотношение риска развития кровотечения и необходимости вмешательства.

Плановое хирургическое вмешательство

Если возможно, препарат Дабиксом следует отменить, по крайней мере, за 24 часа до выполнения инвазивных и хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском развития кровотечения или перед проведением обширных хирургических вмешательств, требующих адекватного гемостаза, следует рассмотреть возможность отмены препарата Дабиксом за 2–4 дня до хирургического вмешательства.

В Таблице 5 представлены правила прекращения приема препарата перед инвазивной процедурой или хирургическим вмешательством

Таблица 5. Правила прекращения приема препарата перед инвазивной процедурой или хирургическим вмешательством

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск, а также длительное использование эпидурального катетера может повышать риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата Дабиксом следует принимать не ранее, чем через 2 часа после удаления катетера. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Период после проведения инвазивной процедуры/хирургического вмешательства

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства прием препарата Дабиксом следует возобновить/начать как можно скорее, если позволяет клиническое состояние и достигнут адекватный гемостаз.

Следует с осторожностью наблюдать за состоянием пациентов с риском развития кровотечения или с риском развития передозировки, особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30–50 мл/мин) (см. разделы 4.4. и 5.1.).

Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска развития тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата у этих пациентов ограничены, поэтому их следует наблюдать с осторожностью.

Хирургическое вмешательство при переломе шейки бедра

Нет данных о применении препарата Дабиксом пациентами, перенесшим хирургическое вмешательство по поводу перелома шейки бедра. В связи с этим, лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Пациенты с повышенной сывороточной активностью «печеночных» ферментов (> 2-кратной ВГН) были исключены из основных исследований. В этой группе пациентов опыт лечения отсутствует, поэтому применение препарата Дабиксом таким пациентам не рекомендуется. Препарат противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут повлиять на выживаемость (см. раздел 4.3.).

Взаимодействие с индукторами P-gp

Одновременное применение индукторов P-gp может привести к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови, поэтому одновременное применение с индукторами P-gp следует избегать (см. разделы 4.5. и 5.2.).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС)

Применение антикоагулянтов прямого действия, в том числе дабигатрана этексилата, не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован АФС. У пациентов с тройной серопозитивностью (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I) терапия антикоагулянтами прямого действия сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией АВК.

Инфаркт миокарда (ИМ)

В исследовании III фазы RE-LY (см. раздел 5.1.) общая частота развития ИМ составила 0,82, 0,81 и 0,64 % в год при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки, дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки и варфарина соответственно, увеличение относительного риска (ОР) для дабигатрана на 29 % и 27 % по сравнению с варфарином. Независимо от терапии самый высокий абсолютный риск развития ИМ наблюдали в следующих подгруппах с аналогичным ОР: пациенты с перенесенным ИМ, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с сахарным диабетом или ИБС, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести. Кроме того, более высокий риск развития ИМ отмечали у пациентов, одновременно получавших АСК в комбинации с клопидогрелом или монотерапию клопидогрелом.

В трех исследованиях III фазы ТГВ/ТЭЛА, контролируемых по действующему препарату, сообщалось о более высокой частоте развития ИМ у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, в сравнении с пациентами, получающими варфарин: 0,4 % по сравнению с 0,2 % в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RE-COVER II; и 0,8 % по сравнению с 0,1 % в долгосрочном исследовании RE-MEDY. В рамках данного исследования такое увеличение было статистически значимым (p = 0,022).

В исследовании RE-SONATE, в котором сравнивали дабигатрана этексилат с плацебо, частота развития ИМ составила 0,1 % для пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2 % – для пациентов, получавших плацебо.

Пациенты с активным злокачественным новообразованием (ТГВ/ТЭЛА)

Не были определены эффективность и безопасность для пациентов с ТГВ/ТЭЛА и активным злокачественным новообразованием.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Взаимодействие с переносчиками

Дабигатрана этексилат представляет собой эффлюксный переносчик для P-gp. Ожидается, что одновременное применение ингибиторов P-gp (см. Таблицу 6) приведет к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иное, при одновременном применении дабигатрана этексилата с мощными ингибиторами P-gp требуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения или анемии. При одновременном применении с некоторыми ингибиторами P-gp может потребоваться снижение дозы (см. разделы 4.2., 4.3., 4.4. и 5.1.).

Таблица 6. Взаимодействие с переносчиками

Антикоагулянты и антиагрегантные лекарственные препараты

Отсутствует или ограничен опыт применения лекарственных средств, которые могут увеличить риск развития кровотечений при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как НФГ, НМГ и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические лекарственные препараты и АВК, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. раздел 4.3.) и антиагрегантные лекарственные препараты, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел 4.4.).

На основании данных, собранных в исследовании RE-LY III фазы (см. раздел 5.1.), отметили, что одновременное применение других антикоагулянтов для приема внутрь или парентерального введения увеличивает частоту развития обширных кровотечений как при применении дабигатрана этексилата, так и варфарина примерно в 2,5 раза, что в основном связано с ситуациями при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел 4.3.). Кроме того, одновременное применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела примерно вдвое увеличивало частоту развития обширных кровотечений при получении как дабигатрана этексилата, так и варфарина (см. раздел 4.4.).

НФГ можно вводить в дозах, необходимых для поддержания функционирования открытого центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной аблации при НФП (см. раздел 4.3.).

Таблица 7. Взаимодействия с антикоагулянтами и антиагрегантными лекарственными препаратами

Другие взаимодействия

Таблица 8. Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболизмом дабигатрана этексилата и дабигатрана

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают в условиях in vitro воздействия на ферменты системы цитохрома P450 человека. Таким образом, никаких взаимодействий дабигатрана с соответствующими лекарственными препаратами не ожидается.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Данные о применении дабигатрана этексилата у беременных женщин ограничены.

В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность (см. раздел 5.3.).

Потенциальный риск для человека неизвестен.

Препарат Дабиксом не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует терапии дабигатрана этексилатом.

Лактация

Влияние дабигатрана этексилата на новорожденных (детей), находящихся на грудном вскармливании матерями, принимающими препарат, не обнаружено.

В период лечения препаратом Дабиксом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные для человека отсутствуют.

В исследованиях на животных отмечали влияние дабигатрана этексилата на фертильность самок в виде уменьшения количества имплантаций и увеличения предимплантационных потерь при получении дозы 70 мг/кг препарата (что в 5 раз превышает уровень экспозиции в плазме крови по сравнению с таковым у пациентов). Других эффектов на фертильность у самок не отмечено. Влияния на фертильность самцов не регистрировали. В дозах, токсичных для матерей (что составляет 5–10-кратную экспозицию по сравнению с таковой в плазме крови у пациентов), у крыс и кроликов наблюдали снижение массы тела плода и эмбриофетальной жизнеспособности, а также увеличение вариабельности плода. В пренатальных и постнатальных исследованиях при дозах, токсичных для матери (что составляет 4-кратную экспозицию по сравнению с таковой в плазме крови у пациентов), наблюдали увеличение смертности плода.

Женщины с детородным потенциалом

Женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления беременности при лечении препаратом Дабиксом.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат Дабиксом не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Безопасность дабигатрана этексилата оценивали в исследовании профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с НФП, в двух исследованиях лечения ТГВ/ТЭЛА, контролируемых по действующему препарату, и в одном исследовании профилактики ТГВ/ТЭЛА, контролируемом по действующему препарату. В этих четырех исследованиях III фазы дабигатрана этексилат получали 16 709 пациентов (см. Таблицу 9).

Таблица 9. Число обследованных пациентов, максимальная суточная доза в исследованиях III фазы

В общей сложности 22 % пациентов с НФП получали лечение с целью профилактики инсульта и системной тромбоэмболии (длительное лечение до 3 лет), 14 % пациентов получали лечение ТГВ/ТЭЛА и 15 % пациентов получали лечение с целью профилактики нежелательных реакций ТГВ/ТЭЛА.

Наиболее распространенные нежелательные явления включают кровотечения, возникающие примерно у 16,6 % у пациентов с НФП, которые получали длительное лечение в рамках профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, и у 14,4 % пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ/ТЭЛА. Кроме того, кровотечение возникло у 19,4 % пациентов в исследовании RE-MEDY при профилактике ТГВ/ТЭЛА и у 10,5 % пациентов в исследовании RE-SONATE при профилактике ТГВ/ТЭЛА.

Поскольку популяции пациентов, получавших лечение по трем показаниям, несопоставимы, а кровотечения распределены по нескольким классам систем органов (КСО), краткое описание обширного и любого кровотечения разделено по показаниям и представлено в Таблицах 11–14 ниже.

Несмотря на низкую частоту развития кровотечения в клинических исследованиях, возможно развитие обширного или тяжелого кровотечения и, независимо от локализации, оно может привести к инвалидизации, угрозе для жизни или даже летальному исходу.

Табличное резюме нежелательных реакций

В Таблице 10 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях, а также в пострегистрационном периоде по показанию профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с НФП, лечение ТГВ/ТЭЛА и профилактики ТГВ/ТЭЛА. Частота побочных эффектов, приведенных ниже в Таблице 10, определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с порядком на основании системно-органных классов (СОК).

Таблица 10. Нежелательные реакции (НР)

Описание отдельных нежелательных реакций

Геморрагические осложнения

В связи с фармакологическим механизмом действия применение дабигатрана этексилата может быть связано с повышенным риском развития скрытого или явного кровотечения любой локализации. Симптомы и степень тяжести (в том числе летальность) будут отличаться в зависимости от локализации и обширности или длительности кровотечения и/или анемии. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы) наблюдались чаще во время длительного лечения дабигатрана этексилатом по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению для выявления скрытого кровотечения имеет значение лабораторное исследование определения уровней гемоглобина/гематокрита. Риск развития кровотечения может быть увеличен в определенных группах пациентов, например, у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести и/или у пациентов, которые находятся на лечении препаратами, влияющими на гемостаз, или у пациентов, получающих мощные ингибиторы P-gp (см. раздел 4.4. «Риск развития кровотечения»). Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или отека неустановленной этиологии, одышки и шока неустановленной этиологии.

При применении дабигатрана этексилата регистрировали такие осложнения кровотечения, как компартмент-синдром (синдром сдавления) и острая почечная недостаточность, вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянтную терапию, следует учитывать риск развития кровотечения. В случае развития неконтролируемого кровотечения применяется специфический препарат, нейтрализующий действие дабигатрана, – идаруцизумаб (см. раздел 4.9.).

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП, с одним или несколькими факторами риска

В Таблице 11 представлены случаи кровотечений с разделением на обширные и любые кровотечения в исследовании профилактики тромбоэмболического инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП.

Таблица 11. Кровотечения в исследовании профилактики тромбоэмболического инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП

Пациенты были рандомизированы на группы: дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки и дабигатрана этексилат в дозе 150 мг два раза в сутки; отмечали значительно меньший риск развития угрожающих жизни кровотечений и внутричерепных кровоизлияний по сравнению с таковым при применении варфарина [p < 0,05]. Обе дозы дабигатрана этексилата также демонстрировали статистически значимое снижение общей частоты развития кровотечений. Пациенты, принимающие дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки, демонстрировали значительно меньший риск развития обширных кровотечений по сравнению с таковым при применении варфарина (ОР – 0,81 [p = 0,0027]). Пациенты, принимающие дабигатрана этексилат в дозе 150 мг два раза в сутки, демонстрировали значительно больший риск обширных желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с таковым при применении варфарина (ОР – 1,48 [p = 0,0005]). Такой эффект отмечали в основном у пациентов в возрасте ≥ 75 лет.

Клиническая эффективность применения дабигатрана этексилата с целью профилактики инсульта и системной эмболии и снижения риска развития внутричерепного кровоизлияния по сравнению с варфарином сохраняется в отдельных подгруппах (например, пациенты с нарушением функции почек, пациенты разного возраста, пациенты с сопутствующим применением лекарственных средств, таких как антиагреганты или ингибиторы P-gp). В то время, как у определенных подгрупп пациентов фиксируют повышенный риск развития обширного кровотечения при применении антикоагулянтов, повышенный риск развития кровотечения при применении дабигатрана этексилата связан с желудочно-кишечным кровотечением, которое обычно наблюдают в течение первых 3–6 месяцев после начала лечения дабигатрана этексилатом.

Лечение ТГВ и ТЭЛА, профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов (лечение ТГВ/ТЭЛА)

В Таблице 12 представлены случаи кровотечений в объединенных основных исследованиях (RE-COVER и RE-COVER II) лечения ТГВ и ТЭЛА. В объединенных исследованиях первичные конечные точки безопасности – обширное кровотечение, обширное или клинически значимое кровотечение и любое кровотечение – регистрировали значительно реже, чем при применении варфарина при номинальной вероятности ошибки I рода, равной 5 %.

Таблица 12. Кровотечения в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II (лечения ТГВ и ТЭЛА)

Количество кровотечений для обеих схем лечения подсчитывают от первого приема внутрь дабигатрана этексилата или варфарина после прекращения парентеральной терапии (период лечения только при приеме дабигатрана этексилата внутрь). Учитывают все кровотечения, возникшие во время лечения дабигатрана этексилатом. Учитывают все кровотечения, возникшие во время лечения варфарином, за исключением тех, которые развились в период перекрытия применения варфарина и парентеральной терапии.

В Таблице 13 перечислены кровотечения исследования RE-MEDY, посвященном профилактике ТГВ и ТЭЛА. Некоторые кровотечения (обширное кровотечение (ОК)/клинически значимое кровотечение (КЗК); любое кровотечение) встречались значительно реже при номинальной вероятности ошибки I рода, равной 5 %, у пациентов, получавших дабигатрана этексилат по сравнению с теми, кто получал варфарин.

Таблица 13. Кровотечения в исследовании RE-MEDY (профилактика ТГВ и ТЭЛА)

*Невозможно оценить ОР, поскольку ни в одной когорте/группе лечения кровотечение не зарегистрировали

В Таблице 14 перечислены кровотечения в исследовании RE-SONATE (профилактика ТГВ и ТЭЛА). Частота развития комбинации ОК/КЗК и частота развития любого кровотечения была значительно ниже при номинальной вероятности ошибки I рода, равной 5 %, у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, получавшими дабигатрана этексилат.

Taблица 14. Кровотечения в исследовании RE-SONATE (профилактика ТГВ и ТЭЛА)

*Невозможно оценить ОР, поскольку ни в одной группе лечения кровотечение не зарегистрировали

Агранулоцитоз и нейтропения

В ходе применения дабигатрана этексилата в пострегистрационном периоде очень редко отмечали агранулоцитоз и нейтропению. Поскольку НР фиксируют в рамках пострегистрационного наблюдения популяции неопределенного размера невозможно достоверно определить частоту их развития. Частоту сообщений оценили как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет для агранулоцитоза и 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет для нейтропении.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

109012, г. Москва, Славянская пл., д. 4, стр. 1

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Тел.: +7 (800) 550 99 03

Адрес эл. почты: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Веб-сайт: https://roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., д. 2а

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: + 375 (17) 242 00 29

Факс: +375 (17) 242 00 29

Адрес эл. почты: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

Веб-сайт: www.rceth.by

Республика Казахстан

010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, д. 13, БЦ «Нурсаулет 2»

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Тел.: + 7 7172 235 135

Адрес эл. почты: farm@dari.kz

Веб-сайт: www.ndda.kz

Республика Армения

0051, г. Ереван, пр. Комитаса, д. 49/5

«Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий имени академика Э. Габриеляна»

Тел.: + 374 60 83 00 73

Адрес эл. почты: admin@pharm.am, vigilance@pharm.am, letters@pharm.am

Веб-сайт: http://www.pharm.am

Кыргызская Республика

720044, Чуйская область, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, д. 25

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий

Тел.: + 996 (312) 21 92 86

Адрес эл. почты: dlsmi@pharm.kg

Веб-сайт: www.pharm.kg

4.9. Передозировка

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, подвергают пациента повышенному риску развития кровотечения.

При подозрении на передозировку дабигатрана этексилатом проведение исследования коагулограммы может помочь определить риск развития кровотечения (см. разделы 4.4. и 5.1.). Калиброванное количественное определение рТВ или его мониторинг позволяют прогнозировать время достижения определенных сывороточных концентраций дабигатрана (см. раздел 5.1.), в том числе при проведении дополнительных мер (например, вначале диализа).

При избыточном угнетении свертываемости крови применение препарата прекращают. Учитывая основной путь выведения дабигатрана (почками), рекомендуется обеспечить адекватный диурез. Поскольку дабигатран обладает низкой способностью к связыванию с белками плазмы крови, препарат может выводиться при гемодиализе, однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен (см. раздел 5.2.).

Лечение

При развитии кровотечения лечение дабигатрана этексилатом необходимо прекратить и диагностировать источник кровотечения. В зависимости от клинической ситуации по усмотрению врача следует проводить соответствующее поддерживающее лечение, такое как хирургический гемостаз и восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК).

Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности, существует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд (идаруцизумаб), введение которого позволяет нейтрализовать антикоагулянтный эффект препарата Дабиксом (см. раздел 4.4.).

При передозировке препарата Дабиксом (в случае отсутствия возможности применения специфического антагониста дабигатрана) возможно применение концентратов факторов свертывания (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Существуют экспериментальные данные, подтверждающие участие этих лекарственных средств в нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана, однако данных об их эффективности и возможности риска повторного развития тромбоэмболии очень ограничены. После применения рекомендованных концентратов факторов свертывания крови результаты коагулограммы могут искажаться. Следует проявлять осторожность при интерпретации результатов коагулограммы.

В случае развития тромбоцитопении или при применении антиагрегантов длительного действия может быть рассмотрен вопрос о применении тромбоцитарной массы. Симптоматическое лечение должно проводиться в соответствии с назначением врача.

При обширном кровотечении следует рассмотреть возможность консультации гематолога.

5.     ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: антитромботические средства; прямые ингибиторы тромбина

Код АТХ: B01AE07

Механизм действия

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза у животных in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата – после приема внутрь.

Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, ЭВС и ТВ.

Калиброванное количественное определение рТВ обеспечивает оценку концентрации дабигатрана в плазме крови, которую можно сравнить с ожидаемыми концентрациями дабигатрана в плазме крови. Если калиброванное количественное определение рТВ демонстрирует концентрацию дабигатрана в плазме крови на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть возможность дополнительных исследований коагуограммы, таких как ТВ, ЭВС или АЧТВ.

ЭВС может обеспечить прямое определение активности прямых ингибиторов тромбина.

Определение АЧТВ широкодоступно и дает приблизительное представление об интенсивности антикоагуляции, достигаемой посредством дабигатрана. Тем не менее, определение АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точной количественной оценки антикоагулянтного эффекта, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме крови. Хотя высокий показатель АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью; высокий показатель АЧТВ указывает на то, что пациент получает антикоагулянты.

В целом можно предположить, что такие показатели антикоагулянтной активности могут отражать сывороточные концентрации дабигатрана и могут служить руководством для оценки риска развития кровотечения, т. е. превышение 90-го процентиля минимальных сывороточных концентраций дабигатрана или анализа коагулирующей активности, такого как АЧТВ, измеренного на минимальном уровне (пороговые значения АЧТВ представлены в разделе 4.4., Таблица 4), считается связано с повышенным риском развития кровотечения.

Средняя геометрическая Сmax дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии, измеренная примерно через 2 часа после получения дабигатрана этексилата 150 мг два раза в сутки, составляла 175 нг/мл с диапазоном 117–275 нг/мл (диапазон от 25-го до 75-го процентилей). Средняя геометрическая Сmin дабигатрана в плазме крови, измеренная в утренние часы в конце интервала дозирования (т. е. через 12 часов после приема внутрь дабигатрана 150 мг в вечерние часы), составила в среднем 91,0 нг/мл с диапазоном 61,0–143 нг/мл (диапазон от 25-го до 75-го процентилей).

Для пациентов с НФП, получающих лечение с целью профилактики инсульта и системных тромбоэмболий в виде дабигатрана этексилата 150 мг два раза в сутки:

90-й процентиль концентрации дабигатрана в плазме крови, измеренный на минимальном уровне (через 10–16 часов после приема предыдущей дозы), составил около 200 нг/мл; ЭВС на минимальном уровне (через 10–16 часов после приема предыдущей дозы), превышающее ВГН примерно в 3 раза, относится к наблюдаемому 90-му процентилю удлинения ЭВС на 103 секунды; отношение АЧТВ, превышающее ВГН в 2 раза (пролонгация АЧТВ примерно на 80 секунд) на минимальном уровне (10–16 часов после приема предыдущей дозы), отражает 90-й процентиль наблюдений.

У пациентов, получавших лечение ТГВ и ТЭЛА (дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки), средняя геометрическая Сmin дабигатрана, измеренная в течение 10–16 часов после приема дозы в конце интервала дозирования (т. е. через 12 часов после приема дабигатрана 150 мг в вечерние часы), составила 59,7 нг/мл с диапазоном от 38,6 до 94,5 нг/мл (диапазон от 25-го до 75-го процентилей). При лечении ТГВ и ТЭЛА (дабигатрана этексилат в дозе 150 мг два раза в сутки):

90-й процентиль концентраций дабигатрана в плазме крови, измеренный на минимальном уровне (через 10–16 часов после получения предыдущей дозы), составил около 146 нг/мл; ЭВС на минимальном уровне (через 10–16 часов после приема предыдущей дозы), превышающее исходный показатель примерно в 2,3 раза, относится к наблюдаемому 90-му процентилю удлинения ЭВС на 74 секунды; 90-й процентиль АЧТВ на минимальном уровне (10–16 часов после приема предыдущей дозы) составлял 62 секунды, что в 1,8 раз превышает исходный показатель.

Данные по фармакокинетике у пациентов, получавших лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в сутки с целью профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, отсутствуют.

Клиническая эффективность и безопасность

Этническое происхождение

Клинически значимых этнических различий среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, монголоидной расы (пациентов из Японии и Китая) не наблюдали.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с НФП, с одним или несколькими факторами риска

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный два раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с НФП; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы препарата (150 мг два раза в сутки) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, ТЭЛА, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с НФП свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.

Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) два раза в сутки, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.

Пациенты, перенесшие ЧКВ со стентированием

Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки, либо в дозе 110 мг два раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с НФП, перенесших ЧКВ со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.

Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированным клапаном сердца

В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана этексилата и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3-х месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапана сердца (см. раздел 4.3.).

Лечение ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов (лечение ТГВ/ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов

Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный два раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов (профилактика ТГВ/ТЭЛА)

Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в сутки не уступало лечебному эффекту варфарина (р = 0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев АВК, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92 % (р < 0,0001).

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.

5.2. Фармакокинетические свойства

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата в результате катализируемого эстеразой гидролиза до активного вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана внутрь составила примерно 6,5 %.

После приема дабигатрана внутрь у здоровых добровольцев фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением концентрации в плазме крови, при этом Cmax достигается в течение 0,5 и 2,0 часов после приема.

Абсорбция

При применении дабигатрана этексилата через 1–3 часа у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания препарата по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме крови. Cmax в плазме крови отмечается через 6 часов после применения дабигатрана этексилата. Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез желудочно-кишечного тракта и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Cmax через 2 часа после его приема внутрь.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения Cmax возрастает на 2 часа.

Значения Cmax и AUC были пропорциональны принятой внутрь дозе.

При приеме дабигатрана этексилата в виде пеллет без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность дабигатрана по сравнению с лекарственной формой в капсулах может увеличиваться примерно на 75 % при однократном приеме и примерно на 37 % при достижении равновесного состояния. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, при применении препарата с тем, чтобы избежать непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел 4.2.).

Распределение

Наблюдалось независимое связывание дабигатрана с белками плазмы крови при низкой (34–35 %) его концентрации. Объем распределения дабигатрана составляет 60–70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация

Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного внутривенного введения радиоактивно меченого дабигатрана здоровым мужчинам. После внутривенного введения радиоактивная метка дабигатрана выводилась в основном почками (85 %). Выведение через кишечник составляло 6 % от введенной дозы. Степень извлечения общей радиоактивности составляла 88–94 % от введенной дозы через 168 часов после введения дозы.

Дабигатран подвергается конъюгации с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10 % от общего количества дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов. Как правило, дабигатран выводится в неизмененном виде почками со скоростью примерно 100 мл/мин, соответствующей скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Элиминация

Концентрация дабигатрана в плазме крови продемонстрировала биэкспоненциальное снижение со средним конечным периодом полувыведения (T½) 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения препарата конечный T½ составил около 12–14 часов. T½ не зависел от принятой внутрь дозы. T½ удлиняется при нарушении функции почек, что отражено в Таблице 23.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Почечная недостаточность

В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после приема внутрь примерно в 2,7 раз выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин), чем у добровольцев без нарушений функции почек.

У небольшого числа добровольцев с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) AUC дабигатрана была примерно в 6 раз выше, а T½ примерно в 2 раза длиннее, чем у пациентов без почечной недостаточности (см. разделы 4.2., 4.3. и 4.4.).

Таблица 23. T½ совокупного дабигатрана у здоровых участников и участников с нарушением функции почек

Кроме того, экспозицию дабигатрана (минимальное и пиковое значения) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании у пациентов с НФП и нарушением функции почек тяжелой степени (определяемой как клиренс креатинина [КК] 15–30 мл/мин), получающих дабигатрана этексилат 75 мг два раза в сутки.

Такой режим привел к средней геометрической минимальной концентрации (Cmin), равной 155 нг/мл (gCV – 76,9 %), измеренной непосредственно перед получением следующей дозы, и к средней геометрической Cmax, равной 202 нг/мл (gCV 70,6 %), измеренной через два часа после получения последней дозы.

Выведение дабигатрана посредством гемодиализа исследовали у 7 пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии без фибрилляции предсердий. Диализ проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, продолжительностью 4 часа и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350–390 мл/мин. Это привело к снижению от 50 до 60 % концентрации дабигатрана соответственно. Количество вещества, выводимого посредством диализа, пропорционально скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения его концентрации в плазме крови; процедура не влияла на соотношение фармакокинетика/фармакодинамика.

Медиана КК в исследовании RE-LY составляла 68,4 мл/мин. Почти у половины (45,8 %) пациентов в исследовании RE-LY отмечали КК > 50–< 80 мл/мин. У пациентов с нарушением функции почек средней степени (КК в диапазоне от 30 до 50 мл/мин) регистрировали в среднем в 2,29 и 1,81 раз более высокие концентрации дабигатрана в плазме крови до и после введения дозы, соответственно, по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (КК ≥ 80 мл/мин).

Медиана КК в исследовании RE-COVER составляла 100,4 мл/мин. У 21,7 % пациентов отмечали нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК > 50–< 80 мл/мин), а у 4,5 % пациентов регистрировали нарушение функции почек средней степени (КК от 30 до 50 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек средней степени в равновесном состоянии концентрации дабигатрана до введения дозы в плазме крови в среднем были в 1,8 и 3,6 раз выше, чем у пациентов с КК > 80 мл/мин соответственно. Аналогичные значения КК были найдены в RE-COVER II.

Пациенты пожилого возраста

Специфические фармакокинетические исследования I фазы с участием пациентов пожилого возраста продемонстрировали увеличение AUC на 40–60 % и Cmax – более чем на 25 % по сравнению с таковыми у молодых добровольцев.

Влияние возраста на экспозицию дабигатрана подтвердили в исследовании RE-LY с более высокой Cmin примерно на 31 % у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и примерно на 22 % более низкой минимальной концентрацией у пациентов в возрасте < 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы 4.2. и 4.4.).

Печеночная недостаточность

Не наблюдали изменений в экспозиции дабигатрана у 12 участников с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из контрольной группы (см. разделы 4.2. и 4.4.).

Масса тела

Cmin дабигатрана были примерно на 20 % ниже у пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев относились к группе пациентов с массой тела ≥ 50 кг и < 100 кг, явных различий не отмечали (см. разделы 4.2. и 4.4.). Доступны ограниченные клинические данные для пациентов с массой тела < 50 кг.

Пол

Экспозиция действующего вещества в исследованиях первичной профилактики ВТЭ была примерно на 40–50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы препарата не требуется.

Этническое происхождение

Не регистрировали клинически значимые межэтнические различия между пациентами европеоидной расы, афроамериканцами, латиноамериканцами, японцами и китайцами в отношении фармакокинетики и фармакодинамики дабигатрана.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования взаимодействия в условиях in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов системы цитохрома P450. Это было подтверждено исследованиями в условиях in vivo на здоровых добровольцах, которые не продемонстрировали взаимодействия между этим лечением и следующими действующими веществами: аторвастатином (изофермент CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с переносчиком для P-gp) и диклофенаком (изофермент CYP2C9).

6.     ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Винная кислота

Гипромеллоза

Гипролоза

Тальк

Состав капсулы:

Крышечка:

Титана диоксид (Е171)

Индигокармин (Е132)

Каррагинан

Калия хлорид

Гипромеллоза

Вода очищенная

Корпус:

Титана диоксид (Е171)

Каррагинан

Калия хлорид

Гипромеллоза

Вода очищенная

Состав чернил:

Шеллак

Этиловый спирт безводный1

Изопропанол1

Бутанол1

Пропиленгликоль1

Аммиака раствор концентрированный1

Железа оксид черный (Е172)

Калия гидроксид

Вода очищенная1

1Этиловый спирт безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, вода очищенная не присутствуют в капсуле, выпариваются при нанесении.

6.2. Несовместимость

Неприменимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)

3 года.

Срок годности препарата после вскрытия флакона – 4 месяца.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Блистер

Хранить при температуре не выше 25 °С, в оригинальном блистере (c влагопоглотителем) для защиты от влаги.

Флакон

Хранить при температуре не выше 25 °C, в оригинальном флаконе (c влагопоглотителем) для защиты от влаги. Хранить флакон плотно закрытым.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 10 капсул в блистере из комбинированного материала и влагопоглотителя (OPA/Al/PE + DES) и фольги алюминиевой (Al/PE). По 3, 6 или 9 блистеров вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

По 60 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с влагопоглотителем, укупоренном полипропиленовой (ПП) крышкой с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия. По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Мультиупаковка: по 10 капсул в блистере из комбинированного материала и влагопоглотителя (OPA/Al/PE + DES) и фольги алюминиевой (Al/PE). По 6 блистеров вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

По 3 пачки картонные помещают в пачку картонную и маркируют этикеткой или по 3 пачки картонные скрепляют при помощи ленты из полиэтилена и маркируют этикеткой.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Инструкция по вскрытию блистера

Извлечь капсулу необходимо следующим образом:

1.     Cогнуть блистер по линии разрыва, отделив одну ячейку.

2.     Вскрыть блистер, осторожно потянув за край фольги.

3.     Осторожно извлечь капсулу.

4.     Проглотить капсулу целиком, запивая стаканом воды.

Не выдавливать капсулу через фольгу. Не снимать фольгу при отсутствии необходимости в капсуле.

Инструкция по открытию флакона

Нажмите и поверните крышку флакона. После извлечения капсулы незамедлительно плотно закройте флакон крышкой.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

7.     ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Российская Федерация

ООО «КРКА-РУС»,143500, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50

Тел.: +7 (495) 994-70-70

Факс: +7 (495) 994-70-78

Адрес эл. почты: krka-rus@krka.biz

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

ООО «КРКА-РУС»

143500, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50

Тел.: +7 (495) 994 70 70

Факс: +7 (495) 994 70 78

Адрес эл. почты: krka-rus@krka.biz

Республика Беларусь

Представительство Акционерного общества «КRКА, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto» (Республика Словения) в Республике Беларусь

220114, г. Минск, ул. Филимонова, д. 25Г, офис 315

Тел.: 8 740 740 9230

Факс: 8 740 740 9230

Адрес эл. почты: info.by@krka.biz

Республика Казахстан

ТОО «КРКА Казахстан»

050040, г. Алматы, Микрорайон КОКТЕМ-1, дом 15А, офис 601

Тел.: + 7 (727) 311 08 09

Адрес эл. почты: info.kz@krka.biz

Республика Армения

Представительство «Крка, д.д., Ново место» в Республике Армения

0001, г. Ереван, ул. Налбандян, д. 106/1 («САЯТ-НОВА» БИЗНЕС-ЦЕНТР), офис 103

Тел.: + 374 11 560011

Адрес эл. почты: info.am@krka.biz

Кыргызская Республика

Представительство АО «КРКА, товарна здравил, д.д., Ново место» в Кыргызстане

720040, Чуйская область, г. Бишкек, бульвар Эркиндик, д. 71, блок А

Тел.: + 996 (312) 66 22 50

Адрес эл. почты: info.kg@krka.biz

8.     НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЛП-№(000697)-(РГ-RU)

9.     ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации: 15 апреля 2022 г.

10.  ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

18 марта 2024 г.

Общая характеристика лекарственного препарата Дабиксом доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет» https://eec.eaeunion.org.