ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Асиглия Мет, 850 мг + 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Асиглия Мет, 1000 мг + 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующие вещества: метформин + ситаглиптин.

Асиглия Мет, 850 мг + 50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 850 мг метформина гидрохлорида и 50 мг ситаглиптина.

Асиглия Мет, 1000 мг + 50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 1000 мг метформина гидрохлорида и 50 мг ситаглиптина.

Полный перечень вспомогательных веществ представлен в разделе 6.1.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Асиглия Мет, 850 мг + 50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с маркировкой «С4» на одной стороне таблетки.

Асиглия Мет, 1000 мг + 50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета, с маркировкой «С3» на одной стороне таблетки.

КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше.

Монотерапия

Препарат Асиглия Мет показан в качестве стартовой терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и соблюдения режима физических нагрузок.

Препарат Асиглия Мет показан в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию этими двумя препаратами.

Комбинированная терапия

Для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:

• в комбинации с производным сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины) у пациентов, ранее получавших терапию производным сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного гликемического контроля;
• в комбинации с тиазолидиндионами (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + тиазолидиндион (агонист PPARγ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом)) у пациентов, ранее получавших терапию тиазолидиндионами и метформином без достижения адекватного гликемического контроля;
• в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + инсулин) у пациентов, ранее получавших терапию стабильными дозами инсулина и метформина без достижения адекватного гликемического контроля.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования препарата Асиглия Мет должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости пациентом, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг и метформина 2000 мг.

Препарат Асиглия Мет следует принимать 2 раза в сутки.

Стартовая терапия

Пациентам с сахарным диабетом 2 типа с неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая начальная доза комбинации метформин + ситаглиптин составляет 500 мг метформина + 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки. Пациентам, не достигшим адекватного гликемического контроля при приеме указанной дозы, показана постепенная титрация дозы с целью минимизации нежелательных реакций (HP) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ассоциированных с метформином, до дозы 1000 мг метформина + 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе

Рекомендуемая начальная доза препарата Асиглия Мет для пациентов, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином, должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую дозу ситаглиптина 100 мг, т. е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки плюс текущая доза метформина.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином

Рекомендуемая начальная доза комбинации метформин + ситаглиптин для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином, составляет 500 мг метформина + 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки. Для применения данной дозировки следует применять соответствующие комбинированные препараты, имеющие дозировку метформина и ситаглиптина 500 мг и 50 мг соответственно.

В дальнейшем доза может быть увеличена до 1000 мг метформина + 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки для достижения гликемического контроля. Рекомендуется постепенная титрация дозы для минимизации связанных с метформином НР со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим скорректированную ввиду нарушения функции почек дозу ситаглиптина, лечение препаратом Асиглия Мет противопоказано (см. раздел 4.3.).

Для пациентов, ранее получавших комбинированную терапию ситаглиптином и метформином в виде монопрепаратов

При переходе от комбинированной терапии метформином и ситаглиптином в виде монопрепаратов начальная доза препарата Асиглия Мет должна соответствовать принимаемым дозам монопрепаратов метформина и ситаглиптина.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при применении комбинации метформина и производного сульфонилмочевины

Начальная доза препарата Асиглия Мет должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг в сутки, т. е. по 50 мг 2 раза в сутки. Начальную дозу метформина определяют, исходя из уровня гликемического контроля и текущей дозы метформина (если пациент принимает это препарат). Увеличение дозы метформина должно быть постепенным с целью минимизации НР со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производное сульфонилмочевины, будет рационально снизить текущую дозу для снижения риска сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. раздел 4.4.).

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при применении комбинации метформина и агониста PPARγ-рецепторов (тиазолидиндиона)

Начальная доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т. е. по 50 мг 2 раза в сутки и ранее принимаемой дозе метформинa. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация дозы с целью минимизации НР со стороны ЖКТ.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при применении комбинации инсулина и метформина в виде монотерапии

Начальная доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т. е. по 50 мг 2 раза в сутки, и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация дозы с целью минимизации НР со стороны ЖКТ. Пациентам может потребоваться снижении дозы инсулина для предотвращения риска развития гипогликемии (см. раздел 4.4.).

Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности перехода с лечения другими гипогликемическими препаратами на лечение комбинированным препаратом не проводилось. Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля.

Все пациенты должны продолжать придерживаться рекомендованной диеты с адекватным распределением потребления углеводов в течение дня.

Применение у пациентов в особых клинических группах

У пациентов с нарушением функции почек

Необходимо проводить оценку функции почек до начала применения препарата Асиглия Мет и на фоне проводимой терапии (не реже 1 раза в год). У пациентов с высоким риском прогрессирования нарушения функции почек и у пациентов пожилого возраста функцию почек следует оценивать чаще – каждые 3–6 месяцев. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60–89 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) не требуется. Снижение рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела на фоне терапии требует прекращения приема препарата. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени тяжести (рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) противопоказано, так как таким пациентам требуется более низкая доза ситаглиптина – не более 50 мг в сутки.

У пациентов с печеночной недостаточностью

Применение препарата Асиглия Мет у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано.

У пациентов пожилого возраста

Так как основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки, риск развития связанного с метформином лактоацидоза с возрастом увеличивается.

Прекращение приема препарата при процедурах введения йодсодержащих контрастных препаратов

Пациентам с рСКФ 45 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела и < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела и наличием в анамнезе заболеваний печени, алкоголизма или сердечной недостаточности или пациентам, которым будет проводиться исследование с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ, необходимо прекратить прием приема Асиглия Мет до или во время исследования. Следует повторно оценить рСКФ через 48 часов после процедуры. Возобновление приема препарата возможно при подтверждении стабильной функции почек (см. раздел 4.4.).

Дети и подростки

Препарат Асиглия Мет не следует применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет из-за недостаточной эффективности препарата. Комбинация метформин + ситаглиптин не изучалась у детей в возрасте до 10 лет.

Способ применения

Внутрь.

Препарат Асиглия Мет следует принимать 2 раза в сутки во время еды, целиком, не разжевывая (с целью минимизации возможных HP со стороны ЖКТ, характерных для метформина), при необходимости – с постепенным увеличение дозы метформина.

4.3. Противопоказания

• Гиперчувствительность к ситаглиптину, метформину и (или) к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Нарушение функции почек (рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) (см. раздел 4.4.).
• Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:

                         -         дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания;

                         -         состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания).

• Диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома.
• Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда).
• Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел 4.4.).
• Печеночная недостаточность, нарушение функции печени.
• Острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Лактоацидоз (в том числе в анамнезе).
• Прием препарата в течение 48 часов до и не менее 48 часов после внутрисосудистого введения йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел 4.5.). Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).
• Возраст до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность применения у детей и подростков до 18 лет не были подтверждены).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

С осторожностью:

• У пациентов с нарушением функции почек с рСКФ 45–59 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела;
• у пациентов пожилого возраста;
• у пациентов с наличием панкреатита в анамнезе;
• при одновременном применении с дигоксином (см. раздел 4.5.).

Препарат Асиглия Мет не должен применяться у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и диабетическим кетоацидозом.

Исследования на животных показали отсутствие влияния терапии монопрепаратами ситаглиптина и метформина на фертильность. Исследование комбинации ситаглиптина и метформина на животных не проводилось.

Острый панкреатит

Риск развития острого панкреатита связан с применением ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина (с поддерживающим лечением или без него), но очень редко сообщались случаи некротизирующего или геморрагического панкреатита и (или) смерти. При подозрении на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Асиглия Мет и других потенциально опасных лекарственных препаратов; если острый панкреатит подтвердился, прием препарата Асиглия Мет не следует возобновлять. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся чаще всего при острой почечной недостаточности, сепсисе, патологии легких и сердца. При острой почечной недостаточности происходит накопление метформина, что повышает риск развития лактоацидоза.

В случае дегидратации (сильная рвота, диарея, лихорадка или уменьшение потребления жидкости) прием метформина следует временно прекратить и обратиться к врачу.

Препараты, которые могут резко ухудшать функцию почек (такие как гипотензивные препараты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим метформин. Другими факторами риска развития лактоацидоза являются чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, недостаточно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременный прием лекарственных средств, которые могут вызывать лактоацидоз (см. разделы 4.3., 4.5.).

Пациенты и/или лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. При подозрении на симптомы лактоацидоза пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. Диагностическими лабораторными показателями лактоацидоза являются: снижение pH крови (< 7,35), увеличение содержания лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л) и увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.

Мониторинг функции почек

рСКФ, клиренс креатинина (КК) следует оценивать до начала лечения и регулярно, не реже 1 раза в год, на фоне приема препарата. При возникновении состояний, повышающих вероятность ухудшения функции почек, прием препарата следует временно прекратить.

Преимущественный путь выведения метформина и ситаглиптина – почечная экскреция.

Риск накопления метформина и развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушен функции почек. Препарат Асиглия Мет противопоказан при нарушении функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени пациентам с рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела (см. раздел 4.2., 4.3.).

Гипогликемия

Пациенты, получающие препарат Асиглия Мет в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, подвержены риску развития гипогликемии. Поэтому может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Реакции гиперчувствительности

В пострегистрационном периоде сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин. Эти реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, некоторые реакции возникали после приема первой дозы препарата. Если есть подозрение на реакцию гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата Асиглия Мет, оценить другие возможные причины развития данной НР и назначить альтернативную гипогликемическую терапию (см. раздел 4.8.).

Буллезный пемфигоид

У пациентов, принимавших ДПП-4 ингибиторы, включая ситаглиптин, в пострегистрационном периоде сообщалось о случаях возникновения буллезного пемфигоида. В случае подозрения на буллезный пемфигоид прием препарата Асиглия Мет необходимо прекратить.

Хирургическое вмешательство

Применение препарата Асиглия Мет должно быть прекращено во время проведения хирургического вмешательства под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 часов после операции или возобновления перорального приема пищи и при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной.

Введение йодсодержащих контрастных препаратов

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может привести к контраст-индуцированной нефропатии, что в свою очередь приводит к накоплению метформина и повышению риска развития лактоацидоза. Препарат Асиглия Мет следует прекратить до или во время процедуры визуализации и не возобновлять до, по крайней мере, 48 часов после, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. раздел 4.3.).

Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа

При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности – любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения препаратом Асиглия Мет в первую очередь следует незамедлительно исключить кетоацидоз или лактоацидоз. Оценка состояния пациента должна включать анализ крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) определение pH крови, плазменные концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии следует немедленно прекратить прием препарата Асиглия Мет и принять другие соответствующие корректирующие меры.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Ситаглиптин и метформин

Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (50 мг 2 раза в день) и метформина (1000 мг 2 раза в день) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетические параметры препарата Асиглия Мет не проводили, однако проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из действующих веществ препарата: ситаглиптину и метформину.

Алкоголь

При алкогольной интоксикации повышается риск развития лактоацидоза, особенно в случаях голодания, соблюдения низкокалорийной диеты или печеночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгенконтрастные вещества

Прием препарата Асиглия Мет должен быть прекращен до или во время процедуры визуализации и не должен быть возобновлен, как минимум, в течение 48 часов после исследования и до того, как функция почек будет повторно оценена и признана стабильной (см. разделы 4.3., 4.4.).

Ситаглиптин

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (СYР) СYР3А4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, lA2, 2C19 и 2В6 и не индуцирует изофермент СYР3А4.

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых пациентами с сахарным диабетом 2 типа, в том числе гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных » кальциевых каналов (БМКК), гидрохлоротиазид), анальгетики и НПВП (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные препараты (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).

Отмечали увеличение показателя площади под кривой «концентрация-время» (AUC) (11 %) и среднего значения максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) (18 %) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом.

Отмечали увеличение AUC и Сmах ситаглиптина на 29 % и 68 % соответственно при совместном однократном пероральном приеме ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора Р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клинически значимыми.

Метформин

Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдали каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Изменения значений AUC и Сmах глибенкламида были высоковариабельны. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.

Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдали изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение Сmах метформина в плазме крови и цельной крови на 22 %, значение AUC метформина в цельной крови на 15 %, не изменяя при этом почечный клиренс препарата. Значения Сmах и AUC фуросемида, в свою очередь, снизились на 31 % и 12 % соответственно, а средний период полувыведения (Т½) снизился на 32 % без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двух препаратов при длительном совместном применении нет.

Нифедипин: при исследовании межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина после однократного приема препаратов здоровыми добровольцами было выявлено увеличение плазменных Сmах и AUC метформина на 20 % и 9 % соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТСmах) и Т½ метформина не изменялись. В основе – увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.

Препараты, снижающие клиренс метформина: совместный прием лекарственных средств, влияющих на почечные канальциевые транспортные системы, участвующие в почечной элиминации метформина (например, транспортер органических катионов-2 (ОСТ2)/ингибиторы выведения лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличивать системную экспозицию метформина и повышать риск развития лактоацидоза. Следует оценить пользу и риски совместного приема указанных препаратов.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Субстраты транспортеров органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2): метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2 и транспортеров ингибиторов выведения лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ).

При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снижать гипогликемическое действие метформина;
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличивать всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие;
• ингибиторы ОСТ2 или МАТЕ (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снижать выведение метформина почками и приводить к увеличению его концентрации в плазме крови;
• ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снижать гипогликемическое действие метформина.

Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут вмешаться в налаженный контроль над гликемией. Гипогликемическое действие метформина могут снижать: глюкагон, тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, БМКК, левотироксин натрия и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему препарат Асиглия Мет, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.

При одновременном приеме здоровыми добровольцами метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.

Лишь незначительная пропорция метформина связывается с белками плазмы, а, следовательно, межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид), маловероятны в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы крови.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Клинических данных о применении комбинации метформина и ситаглиптина при беременности нет. Исследования на животных при применении ситаглиптина в высоких дозах показали его эмбрио- и фетотоксическое действие. Применение препарата Асиглия Мет при беременности противопоказано. В случае планирования или наступления беременности прием препарата следует прекратить, пациентка должна быть переведена на инсулинотерапию.

Лактация

Данные о проникновении в молоко лактирующих животных комбинации метформина и ситаглиптина отсутствуют. Исследования на животных при введении монопрепаратов показали, что метформин и ситаглиптин (в значительном количестве) проникают в молоко лактирущих крыс. Нет данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко человека; метформин проникает в небольших количествах. В связи с невозможностью исключения риска возникновения НР у ребенка, применение препарата Асиглия Мет в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Данные исследований на животных не предполагают влияния лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Данные, полученные в исследованиях с участием людей, отсутствуют.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Не проводилось исследований о влиянии комбинации метформин + ситаглиптин на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, следует учитывать возможность возникновения головокружения и сонливости, отмечавшиеся при приеме ситаглиптина.

Также пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении препарата Асиглия Мет одновременно с производными сульфонилмочевины или инсулином.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

В пострегистрационном периоде сообщалось о серьезных НР, включающих панкреатит и реакции гиперчувствительности. Гипогликемия отмечалась при одновременном применении с инсулином и производным сульфонилмочевины.

Табличное резюме нежелательных реакций

Метформин и ситаглиптин

НР приведены ниже согласно системно-органной классификации (СОК) и частоте встречаемости. Частота встречаемости определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

НР, зарегистрированные в клинических исследованиях монопрепаратов ситаглиптина и метформина, а также в пострегистрационном периоде применения комбинации метформин + ситаглиптин

* НР были зарегистрированы в период пострегистрационного наблюдения.

† См. раздел 4.4.

‡ См. информацию по Исследованию сердечно-сосудистой безопасности TECOS ниже.

Описание отдельных НР

Некоторые НР чаще наблюдались в исследованиях комбинированного применения метформина и ситаглиптина с другими гипогликемическими препаратами, чем в исследованиях монотерапии метформином и ситаглиптином. Они включали гипогликемию (частота: очень часто в комбинации с производным сульфонилмочевины и инсулином), запор (часто при применении в сочетании с производным сульфонилмочевины), периферический отек (часто при применении в сочетании с пиоглитазоном), головная боль и сухость во рту (нечасто при комбинации с инсулином).

Ситаглиптин

В исследованиях монотерапии ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо сообщалось о НР, включая головную боль, гипогликемию, запор и головокружение.

Сообщалось о НР, зарегистрированных в этой группе пациентов, независимо от наличия причинно-следственной связи с лекарственным препаратом, таких как инфекция верхних дыхательных путей и назофарингит, наблюдавшихся в не менее 5 % случаев. Кроме того, сообщалось об остеоартрите и боли в конечности с частотой «нечасто» (на > 0,5 % выше среди принимавших ситаглиптин, чем в контрольной группе).

Метформин

В клинических и пострегистрационных исследованиях метформина сообщалось о симптомах со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита, чаще всего возникающих в начале терапии и в большинстве случаев спонтанно разрешающихся. Дополнительные нежелательные реакции, связанные с приемом метформина, включали металлический привкус (часто), лактоацидоз, нарушение функции печени, гепатит, крапивница, эритема и кожный зуд (очень редко). С длительным применением метформина связано снижение абсорбции витамина B12, что очень редко может приводить к клинически значимому дефициту витамина B12 (например, к развитию мегалобластной анемии).

Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS

В исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) было включено 7332 пациента, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг 1 раз в сутки (или 50 мг 1 раз в сутки, если показатель рСКФ был ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела), и 7 339 пациентов, получавших плацебо, в общей популяции пациентов, которым было назначено лечение («intention-to-treat»). Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) был добавлен к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по выбору целевого уровня HbA1c и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. Общая частота возникновения серьезных НР у пациентов, принимавших ситаглиптин, была такой же, как у пациентов, принимавших плацебо.

В популяции пациентов, которым было назначено лечение («intention-to-treat»), среди тех, кто исходно получал инсулинотерапию и (или) препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7 % у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 2,5 % у пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и (или) препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1,0 % у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,7 % у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3 % у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,2 % у пациентов, принимавших плацебо.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

109012, г. Москва, Славянская пл., д. 4, стр. 1

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Тел.: +7 (800) 550 99 03

Адрес эл. почты: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Веб-сайт: https://roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., д. 2а

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: + 375 (17) 242 00 29

Факс: +375 (17) 242 00 29

Адрес эл. почты: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

Веб-сайт: www.rceth.by

Республика Казахстан

010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, д. 13, БЦ «Нурсаулет 2»

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Тел.: + 7 7172 235 135

Адрес эл. почты: farm@dari.kz

Веб-сайт: www.ndda.kz

Республика Армения

0051, г. Ереван, пр. Комитаса, д. 49/5

«Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий имени академика Э. Габриеляна»

Тел.: + 374 60 83 00 73

Адрес эл. почты: admin@pharm.am, vigilance@pharm.am, letters@pharm.am

Веб-сайт: http://www.pharm.am

Кыргызская Республика

720044, Чуйская область, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, д. 25

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий

Тел.: + 996 (312) 21 92 86

Адрес эл. почты: dlsmi@pharm.kg

Веб-сайт: www.pharm.kg

4.9. Передозировка

Ситаглиптин

Симптомы

Во время клинических исследований у здоровых добровольцев однократный прием ситаглиптина в дозе 800 мг, в целом, хорошо переносился. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, были зарегистрированы в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг. Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.

В клинических исследованиях многократного приема препарата (I фазы) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином НР при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.

Лечение

В случае передозировки целесообразно проведение стандартных поддерживающих мероприятий: удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, проведение мониторинга показателей жизнедеятельности (включая электрокардиографию), а также назначение поддерживающей терапии при необходимости.

Ситаглиптин умеренно диализируется: по данным клинических исследований в течение 3–4-часового сеанса диализа выводилось только 13,5 % дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Метформин

Симптомы

Большая передозировка метформина может привести к лактоацидозу, который является неотложной ситуацией и требует экстренной госпитализации в стационар. Развитие лактоацидоза наблюдалось примерно в 32 % всех случаев передозировки метформина (см. раздел 4.4.).

Лечение

Самый эффективный метод удаления лактата и метформина – гемодиализ.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: средства для лечения сахарного диабета; гипогликемические средства, кроме инсулинов; комбинации пероральных гипогликемических средств

Код АТХ: A10BD07

Препарат Асиглия Мет представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов со взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: метформина – представителя класса бигуанидов и ситаглиптина – ингибитора фермента ДПП-4.

Метформин

Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени и всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. раздел 4.4.) и не вызывает гиперинсулинемию. Во время приема метформина секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снижаться.

Ситаглиптин

Механизм действия

При пероральном приеме ситаглиптин является активным высокоселективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Фармакологическое действие класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 обусловлено активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы в крови, что может вызывать развитие сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых людей. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.

Пероральный прием одной дозы ситаглиптина пациентами с сахарным диабетом 2 типа приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 часа, что сопровождается 2–3-кратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.

Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4–6 месяцев значительно улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме 50 мг 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью режима 100 мг 1 раз в сутки.

Клиническая эффективность и безопасность

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом с двойной имитацией 4-периодном перекрестном исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации с метформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенные значения концентрации активного ГПП-1 через 4 часа после приема пищи увеличивались примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный прием ситаглиптина и метформина обеспечивал суммирование эффекта с 4-кратным увеличением концентрации активного ГПП-1 по сравнению с динамикой в группе плацебо.

Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации общего и активного ГПП-1. Полученные данные отражают различные механизмы, лежащие в основе увеличения концентрации активного ГПП-1 после приема этих двух препаратов. Результаты исследования также продемонстрировали, что именно ситаглиптин, а не метформин, обеспечивает прирост концентрации активного ГПП-1.

В исследованиях у здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы в крови и не вызывал гипогликемии, что подтверждает глюкозозависимый характер инсулинотропного действия и подавления синтеза глюкагона.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследовании по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) пациенты принимали препарат ситаглиптин 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель рСКФ был ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) или плацебо, которые добавлялись к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по определению целевых уровней НbА1c и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. По завершении среднего периода наблюдения, составлявшего 3 года, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием препарата ситаглиптин в дополнение к стандартному лечению не увеличил риск серьезных НР со стороны сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,98; 95 % доверительный интервал ,089–1,08; р < 0,001 для доказательства отсутствия превосходства) или риск госпитализации по причине сердечной недостаточности (соотношение рисков 1,00; 95 % доверительный интервал 0,83–1,20; р = 0,98 для различия частоты рисков), по сравнению со стандартным лечением без дополнительного приема ситаглиптина.

5.2. Фармакокинетические свойства

Метформин

Абсорбция

После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Абсолютная биодоступность метформина у здоровых добровольцев составляет 50–60 %. ТСmах после перорального приема составляет 2,5 часа. После приема внутрь 20–30 % неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение

Метформин быстро распределяется в ткани, связывание метформина с белками плазмы незначительно. Метформин распределяется в эритроцитах. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Среднее значение Сmax метформина в цельной крови ниже, чем Сmax в плазме и достигается через такое же время. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Биотрансформация

Метаболиты метформина у человека не идентифицированы.

Выведение

Метформин выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема Т½ составляет примерно 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, и, таким образом, Т½ увеличивается, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови.

Ситаглиптин

Абсорбция

Абсолютная биодоступность ситаглиптина достигала 87 %. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг здоровым добровольцам составляет примерно 198 литров. Фракция ситаглиптина, которая обратимо связывается с белками плазмы крови, относительно невелика (38 %).

Биотрансформация

Приблизительно 79 % ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После приема внутрь 14С-меченного ситаглиптина примерно 16 % введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какого-либо вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома СYРЗА4 и СYР2С8 определены в качестве основных ферментов, участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.

Элиминация

После приема внутрь [14C]-ситаглиптина здоровыми лицами примерно 100 % введенной радиоактивности выводилось через кишечник (13 %) или почками (87 %) в течение одной недели после приема препарата. Т½ ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составил примерно 12,4 часа, почечный клиренс – примерно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина происходит преимущественно почками за счет активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека 3 типа (hOAT-3), участвующего в выведении ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлено. Возможно участие Р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата), однако ингибитор Р-гликопротеина циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.

Данные исследований in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 (СYР3А4, СYР2С8, СYР2С9 и СYР2D6).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Метформин

При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приемов метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и здоровых добровольцев одинаковы, кумуляции метформина при приеме терапевтических доз не происходит.

Ситаглиптин

Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в целом сходна с фармакокинетикой у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции почек

Метформин

У пациентов со сниженной почечной функцией Т½ ситаглиптина удлиняется, а почечный клиренс снижается (см. разделы 4.3., 4.4.).

Ситаглиптин

У пациентов с нарушение функции почек средней степени тяжести с рСКФ от 30 до < 45 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела отмечали примерно 2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодидиализе) увеличение AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у добровольцев с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Метформин

Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Ситаглиптин

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значения AUC и Сmax ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21 % и 13 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Подобная разница не является клинически значимой.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, учитывая преимущественно почечный путь выведения препарата, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не прогнозируются.

Пол

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа с учетом половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований, гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы, половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Пациенты пожилого возраста

Метформин

Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют заключить, что общий плазменный клиренс метформина у них снижается, Т½ удлиняется, а значение Сmax увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики метформина обусловлены снижением выделительной функции почек.

Ситаглиптин

По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований I и II фазы, возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пациентов пожилого возраста (65–80 лет) была примерно на 19 % выше, чем у более молодых пациентов.

Расовая принадлежность

Метформин

Исследований по потенциальному влиянию расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина не проводили. По данным контролируемых исследований метформина, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа гипогликемическое действие препарата было сопоставимо у представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканских стран.

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы, расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в том числе у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп.

Индекс массы тела (ИМТ)

Ситаглиптин

По данным сложного и популяционного анализа фармакокинетических параметров из клинических исследований I и II фазы, ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Дети и подростки до 18 лет

Ситаглиптин

Фармакокинетика ситаглиптина (однократная доза 50 мг, 100 мг или 200 мг) была исследована у детей (в возрасте от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа. В этой популяции скорректированная по дозе AUC ситаглиптина в плазме была примерно на 18 % ниже по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом 2 типа при приеме дозы 100 мг. Это не считается клинически значимым различием, основанным на плоском соотношении ФК/ФД между дозами 50 мг и 100 мг у взрослых.

Исследований с применением ситаглиптина у детей младше 10 лет не проводилось.

5.3.Данные доклинической безопасности

Исследования комбинации метформин + ситаглиптин на животных не проводились.

В исследованиях, проводимых в течение 16 недель, в которых собаки получали либо только метформин, либо комбинацию метформина и ситаглиптина, добавочной токсичности при применении комбинации выявлено не было. Уровень, не вызывающий видимых отрицательных эффектов (УНВОЭ), в этих исследованиях наблюдался при степени воздействия ситаглиптина, примерно 6-кратно превышающей степень воздействия у человека, и метформина, приблизительно в 2,5 раза превышающей степень воздействия у человека.

Результатами исследований, проведенных с применением ситаглиптина или метформина по отдельности, являются следующие данные.

Метформин

На основании общепринятых фармакологических исследований безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсического воздействия на репродуктивную функцию, доклинические данные исследования метформина не выявляют особых рисков для людей.

Ситаглиптин

Токсическое воздействие на почки и печень наблюдалось у грызунов при системном воздействии, в 58 раз превышающем уровень воздействия на человека, в то же время было обнаружено, что при уровне, в 19 раз превышающем уровень воздействия на человека, токсический эффект отсутствовал. По данным исследования, проводимого в течение 14-недель на крысах, аномалии резцов наблюдались у крыс при уровнях воздействия, в 67 раз превышающих уровень клинического воздействия; уровень отсутствия эффекта для этого показателя был 58-кратным. Значение этих данных для людей неизвестно. При уровне воздействия, приблизительно в 23 раза превышающем уровень клинического воздействия, у собак наблюдались транзиторные физические признаки, связанные с применением препаратов, некоторые из которых свидетельствуют о токсическом воздействии на нервную систему, такие как дыхание открытым ртом, слюнотечение, белые пенистые рвотные массы, атаксия, дрожь, сниженная активность и (или) сгорбленная поза. Кроме того, гистологически наблюдалась очень легкая или легкая дегенерация скелетной мускулатуры при дозах, приводящих к уровням системного воздействия, приблизительно в 23 раза превышающим уровни воздействия у людей. Уровень отсутствия эффекта для этих показателей наблюдался при 6-кратном увеличении уровня клинического воздействия.

В доклинических исследованиях не было продемонстрировано генотоксическое действие ситаглиптина. Ситаглиптин не оказывал канцерогенное действие у мышей. Увеличение частоты возникновения аденомы и карциномы печени у крыс наблюдалось при уровнях системного воздействия, в 58 раз превышающих уровень воздействия у людей. Поскольку было показано, что гепатотоксичность коррелирует с индукцией неопластических процессов в печени у крыс, повышенная частота опухолей печени у крыс, вероятно, была вторичной по отношению к хроническому токсическому воздействию на печень при такой высокой дозе. Из-за высокого резерва безопасности (уровень отсутствия эффекта при 19- кратном увеличении степени воздействия) эти неопластические изменения не считаются актуальными для ситуации у людей.

У самцов и самок крыс, получавших ситаглиптин до и во время спаривания, не наблюдалось связанного с лечением воздействия на фертильность.

В исследовании пре- и постнатального развития, проведенном у крыс, нежелательных эффектов ситаглиптина выявлено не было.

Исследования токсического воздействия на репродуктивную функцию показали небольшое связанное с лечением повышение частоты возникновения пороков развития ребер плода (отсутствие, недоразвитые и изогнутые ребра) у потомства крыс при уровнях системного воздействия, более чем в 29 раз превышающих уровни воздействия на человека. Токсическое воздействие на материнский организм наблюдалось у кроликов при превышении воздействия более чем 29 раз по сравнению с уровнем воздействия на человека. Из-за высокого резерва безопасности эти результаты не предполагают значимого риска для репродукции человека. Ситаглиптин в значительном количестве выделяется в молоко лактирующих крыс (соотношение молоко/плазма: 4:1).

6.     ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Повидон К30

Целлюлоза микрокристаллическая

Маннитол

Натрия лаурилсульфат

Магния стеарат

Оболочка пленочная:

Пленкообразующая смесь1

Краситель железа оксид красный (Е172)

1Пленкообразующая смесь: гипромеллоза тип 2910 (6 мПа·с), титана диоксид (Е171), тальк, пропиленгликоль.

6.2. Несовместимость

Неприменимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)

2 года для 10 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.

3 года для 14 таблеток в блистере из комбинированного материала ПВХ/ПЭ/ПВДХ/ПЭ/ПВХ и фольги алюминиевой.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 25 °С, в оригинальном блистере.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 10 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой или по 14 таблеток в блистере из комбинированного материала ПВХ/ПЭ/ПВДХ/ПЭ/ПВХ и фольги алюминиевой.

По 1, 3, 6 или 9 блистеров по 10 таблеток или по 1, 2, 4 или 6 блистеров по 14 таблеток вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Нет особых требований к утилизации.

7.     ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Словения

АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место

Тел.: +386 7 331 21 11

Факс: +386 7 332 15 37

Адрес эл. почты: info@krka.biz

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

ООО «КРКА-РУС»

143500, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50

Тел.: +7 (495) 994 70 70

Факс: +7 (495) 994 70 78

Адрес эл. почты: krka-rus@krka.biz

Республика Беларусь

Представительство Акционерного общества «КRКА, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto» (Республика Словения) в Республике Беларусь

220114, г. Минск, ул. Филимонова, д. 25Г, офис 315

Тел.: 8 740 740 9230

Факс: 8 740 740 9230

Адрес эл. почты: info.by@krka.biz

Республика Казахстан

ТОО «КРКА Казахстан»

050040, г. Алматы, Микрорайон КОКТЕМ-1, дом 15А, офис 601

Тел.: + 7 (727) 311 08 09

Адрес эл. почты: info.kz@krka.biz

Республика Армения

Представительство «Крка, д.д., Ново место» в Республике Армения

0001, г. Ереван, ул. Налбандян, д. 106/1 («САЯТ-НОВА» БИЗНЕС-ЦЕНТР), офис 103

Тел.: + 374 11 56 00 11

Адрес эл. почты: info.am@krka.biz

Кыргызская Республика

Представительство АО «КРКА, товарна здравил, д.д., Ново место» в Кыргызстане

720040, Чуйская область, г. Бишкек, бульвар Эркиндик, д. 71, блок А

Тел.: + 996 (312) 66 22 50

Адрес эл. почты: info.kg@krka.biz

8.     НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЛП-№(000695)-(РГ-RU)

9.     ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации: 14 апреля 2022 г.

10.  ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

5 сентября 2024 г.

Общая характеристика лекарственного препарата Асиглия Мет доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет» https://eec.eaeunion.org.

mmission.org.